В поисках новых мишеней для новых антибиотиков

Формирование рибосом рассматривается как многообещающая потенциальная мишень для новых антибактериальных агентов. Исследователи из Charité — Universitätsmedizin Berlin по-новому взглянули на этот многогранный процесс. В формировании рибосомных компонентов участвуют несколько вспомогательных белков, которые, как и в оркестре, взаимодействуют скоординированным образом. Один из этих вспомогательных белков — белок ObgE — действует как проводник, направляя весь процесс. Исследование, в ходе которого была впервые произведена реконструкция этого процесса на основе изображений, было опубликовано в Молекулярная .


— важный компонент всех живых клеток. Часто называемые «фабриками молекулярных белков», они переводят генетическую информацию в цепочки связанных аминокислот, которые иначе известны как белки. Процесс биосинтеза белка одинаков во всех клетках, даже у бактерий (включая широко известную кишечную бактерию Escherichia coli). Если этот процесс не может произойти, клетка умирает; одноклеточный организм (например, и другие ) не может выжить. Исследователи надеются использовать это обстоятельство для разработки новых антибиотиков. Потребность в этих новых лекарствах является результатом не только увеличения устойчивости к антибиотикам и появления и распространения новых патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, но и потому, что с момента появления нового класса антибиотических веществ прошло много времени. Может быть разработан новый тип антибиотика, который препятствует образованию рибосом таким образом, чтобы ингибировать их сборку.

«Это совпадение, что в настоящее время мы находимся в разгаре вирусной пандемии. Следующая пандемия может легко иметь бактериальное происхождение, потому что как бактериальная , так и множественная лекарственная быстро распространяются через видовые барьеры», — объясняет последний автор исследования, проф. Д-р Кристиан Спан, директор Института медицинской физики и биофизики Шарите. Он добавляет: «Поэтому долгосрочная цель наших фундаментальных исследований — внести свой вклад в разработку новых антибиотиков». Работая с коллегами из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) в Берлине и Университета Констанца, исследователи Charité исследовали ранние стадии образования рибосом, чтобы определить точки в процессе, которые могут служить мишенями для новых антибактериальных и противомикробных препаратов.

Рибосомы состоят из двух субъединиц: одной большей субъединицы и одной меньшей. В рамках своих последних усилий команда, возглавляемая доктором Райнером Николаем из Института медицинской физики и биофизики Шарите, сосредоточилась на изучении природы и развития более крупной рибосомной субъединицы в бактерии E.coli. В надежде определить потенциальную мишень для новых антибиотиков, исследователи хотели выделить и визуализировать стадии-предшественники этой более крупной субъединицы. Для этого они хотели использовать субъединицу в чистом виде, то есть как можно ближе к ее естественному состоянию. Впервые исследователям удалось не только выделить один такой предшественник из бактериальных клеток (в данном случае E. coli), но и визуализировать его с помощью криоэлектронной микроскопии с разрешением, близким к атомному. «Теперь у нас есть лучшее понимание того, как большая бактериальная рибосомная субъединица развивается на молекулярном уровне, хотя наше понимание остается далеко не полным», — говорит первый автор доктор Николай.

Исследовательская группа выбрала минимально инвазивный протокол, чтобы свести к минимуму необходимость манипулирования бактериальной клеткой. Один из ключевых агентов в процессе образования рибосом, белок ObgE, был помечен с помощью так называемой «метки Strep». Этот шаг включает в себя процедуру «нокаута» — встраивание генетической информации в бактериальный . Обработанная таким образом будет производить только отмеченный ObgE. После незначительной обработки этот ObgE можно затем визуализировать с помощью электронного микроскопа. Маркировка Strep позволила исследователям впервые изучить весь комплекс. Это связано с тем, что вспомогательный белок ObgE эффективно несет на своей спине предшественника более крупной субъединицы рибосомы. Результаты стали неожиданностью, поскольку доктор Николай объясняет: «Мы обнаружили, что этот предшественник покрыт множеством вспомогательных белков, которые либо взаимодействуют, либо напрямую связываются друг с другом. Белок ObgE играет ключевую роль в этом процессе, эффективно управляя и координируя это «. Это может стать мишенью для новых лекарств, которые могут остановить рост бактерий, подавляя сборку функциональных рибосом.

Команда хочет использовать аналогичные стратегии, чтобы получить более глубокое представление о развитии бактериальных рибосомных субъединиц и улучшить свое понимание соответствующих биологических процессов на молекулярном уровне. Предыдущие исследования, проведенные в Шарите и Институте молекулярной генетики Макса Планка, дали ценную информацию о фундаментальной структуре рибосом и различных этапах процесса созревания, которые должны пройти эти фабрики клеточных белков. Хотя все эти предыдущие открытия были основаны на исследованиях in vitro, исследователи знали, что образование большой хромосомной субъединицы можно наблюдать только в живой клетке. Таким образом, последний шаг в их усилиях стал решающим: чтобы идентифицировать новые клеточные мишени для лекарств, необходимо понять, чем процесс образования рибосом, наблюдаемый у бактерий, отличается от процесса в клетках человека. «Нам удалось продвинуться в этом направлении», — говорит доктор Николай. «Мы смогли выявить существование как консервативных, так и различных эволюционных особенностей между прокариотами, такими как бактерии, и эукариотами — организмами, генетическая информация которых содержится в ядре клетки». Эти результаты важны, если мы хотим нацелить функции, специфичные для бактерий, а также защитить человеческие клетки от нежелательных побочных эффектов.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments