Никогда раньше связывание антител, информация о раке печени, дизайн антител

В структурной биологии некоторые молекулы настолько необычны, что их можно захватить только с помощью уникального набора инструментов. Именно так мультиинституциональная исследовательская группа во главе с учеными Солка определила, как могут распознавать соединение под названием фосфогистидин — очень нестабильную молекулу, которая, как было обнаружено, играет центральную роль в некоторых формах рака, таких как рак печени и груди и т. Д. нейробластома.


Эти открытия не только подтолкнули исследователей к более продвинутым исследованиям фосфогистидина и его потенциальной роли в развитии рака, но также позволят ученым управлять формой и атомным составом участков связывания антител, чтобы создавать еще более эффективные антитела в будущем. . опубликовано в Труды Национальной академии наук 5 февраля.

«Мы рады, что эти новые структуры антител раскрывают новые принципы связывания антигенов. Теперь мы можем изменить этих антител и разработать их свойства, чтобы сделать их более эффективными», — говорит Тони Хантер, председатель Ренато Дульбекко и профессор Американского онкологического общества в Солке, а также старший автор. «Эта работа может также предоставить другим ученым антитела к фосфогистидину, которые лучше подходят для их исследовательских целей».

объединяются в точные последовательности, чтобы сформировать , и некоторые из них могут подвергаться химическим превращениям, которые могут изменить активность белка в лучшую или худшую сторону. Одним из таких преобразований является процесс, называемый фосфорилированием, когда соединение, называемое фосфатом, добавляется к аминокислоте, изменяя ее форму и заряд. Ранее Хантер показал, что фосфорилирование аминокислоты тирозина может управлять прогрессированием рака, открытие, которое привело к появлению множества противораковых препаратов. Совсем недавно Хантер обратил внимание на фосфорилирование аминокислоты гистидина (которая создает фосфогистидин), подозревая, что этот процесс также может играть роль в заболевании человека.

Хантер разработал набор антител, способных связываться с фосфогистидином в белках, и использовал химически стабилизированные аналоги фосфогистидина для разработки серии моноклональных антител, которые могли бы распознавать эти формы. Следующим шагом было понять, как именно антитела могут связываться с фосфогистидином. Это побудило Хантера сотрудничать с Яном Уилсоном, профессором структурной биологии Хансена в Научно-исследовательском институте Скриппса и всемирно известным экспертом в использовании кристаллографии белков для определения структур антител и изучения структур антител к фосфогистидину.

«Мой давний коллега Тони и я работаем над этим проектом в течение последних семи лет, — говорит Уилсон. «Мы получили новое понимание того, как антитела могут эволюционировать, чтобы распознавать фосфаты, связанные с белками, и это очень приятно».

Чтобы узнать, как распознается фосфогистидин, им нужно было отобразить свои антитела в акте связывания фосфогистидина, и таким образом образовались кристаллы между каждым антителом, связанным с пептидом фосфогистидина.

«Чтобы понять молекулярные взаимодействия между антителами и фосфогистидином, нам нужно было изучить их очень подробно», — говорит первый автор Раджасри Калагири, постдокторский исследователь Солка и эксперт в области рентгеновской кристаллографии. «Как только мы получили антитела для образования кристаллов, мы облучили эти кристаллы рентгеновскими лучами, чтобы получить дифрактограмму. Затем мы применили методы, которые преобразуют дифракционную картину в трехмерную карту электронной плотности, которая затем использовалась для различения атомных структура антител ».

Два типа кристаллических структур антител, решенные командой, показали, как именно различные аминокислоты расположены вокруг фосфогистидина, чтобы прочно его связывать. Их пять структур более чем вдвое превышают количество ранее описанных фосфоспецифических структур антител и дают представление о том, как антитела распознают и фосфат, и связанный гистидин. Они также показывают на структурном уровне, как два типа антител распознают разные формы фосфогистидина, и это позволит ученым в будущем создавать улучшенные антитела.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments