Последовательности белков позволяют понять, как SARS-CoV-2 заражает клетки

В первые дни пандемии COVID-19 было установлено, что SARS-CoV-2 заражает клетки путем связывания с человеческим белком ACE2, который играет роль в регулировании артериального давления. Но ACE2 почти отсутствует в клетках легких человека, так как же легкие могут быть одним из наиболее пораженных COVID-19 органов? Это дало исследователям намек на то, что ACE2 может быть больше, чем просто регулятором артериального давления, и может быть не единственным участником механизма заражения SARS-CoV-2.


Команда Гибсона EMBL в сотрудничестве с Лусией Чемес из Национального университета Сан-Мартин в Буэнос-Айресе и партнерами из Merck KGaA Дармштадт и Университетского колледжа Дублина проанализировали последовательности ACE2 и других белков человека, участвующих в инфекции SARS-CoV-2, таких как класс белков, называемых интегринами. Они сосредоточились на коротких цепочках аминокислот, называемых короткими линейными мотивами (SLiM), которые участвуют в передаче информации между внутренней и внешней частью клетки. Быстрая идентификация и сравнение SLiM стало возможным благодаря ресурсу Eukaryotic Linear Motif (ELM), крупнейшей кураторской базе данных SLiM, которую команда и сотрудники разрабатывали в течение 20 лет.

Они увидели, что ACE2 и некоторые интегрины содержат SLiM, которые, вероятно, участвуют в эндоцитозе и аутофагии — клеточных процессах поглощения и удаления веществ, соответственно. Этот результат предполагает ранее неизвестную роль ACE2 и интегринов в физиологии клетки. «Если SARS-CoV-2 нацелен на белки, участвующие в эндоцитозе и аутофагии, это означает, что эти процессы могут быть захвачены вирусом во время инфекции», — говорит Балинт Месарос, постдок команды Гибсона и первый автор исследования.

Некоторые результаты были экспериментально подтверждены Илвой Иварссон и ее группой из Упсальского университета в Швеции. Они подтвердили предсказанные взаимодействия белков и подтвердили, что эти взаимодействия регулируются естественным добавлением ионов, содержащих фосфор. «Илва Иварссон была лучшим человеком, которого мы знали, чтобы проверить эти прогнозы. Мы были рады, что она согласилась присоединиться к этому проекту», — говорит руководитель группы EMBL Тоби Гибсон. Илва Иварссон полна энтузиазма. «Переключение нашей работы на исследования, связанные с SARS-CoV-2, помогло нам сохранить дух в лаборатории во время пандемии», — добавляет она.

Возможные лекарства от COVID-19

Полученные данные могут привести к новым терапевтическим подходам к COVID-19. «SLiM могут« переключаться », чтобы включать или выключать сигналы проникновения вирусов. Это означает, что если мы сможем найти способ изменить эти переключатели с помощью лекарств, это может остановить проникновение коронавируса в клетки», — говорит старший автор Люсия Чемес.

Вместе с сотрудником Merck KGaA Darmstadt команда составила список существующих лекарств, которые препятствуют эндоцитозу и аутофагии. В список входят несколько неожиданных кандидатов, например, нейролептик хлорпромазин. «Если клинические испытания докажут, что некоторые из этих лекарств работают против COVID-19, это может изменить правила игры», — говорит Манджит Кумар, ученый-биоинформатик в команде Гибсона и старший автор исследования.

Основные моменты, проблемы и сотрудничество во время пандемии

Это исследование было начато в начале первого карантина в Германии весной 2020 года. Проект предоставил возможность укрепить отношения между учеными на разных континентах. «Мы с Тоби сотрудничаем с 2012 года, когда Аргентина стала ассоциированным членом EMBL. Наш предыдущий опыт позволил нам теперь работать вместе над SARS-CoV-2», — говорит Люсия Чемес.