Высокоспецифическая синаптическая пластичность при зависимости

Наркомания или расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (SUD), представляет собой сложное неврологическое состояние, которое включает поведение, связанное с поиском наркотиков, среди других когнитивных, эмоциональных и поведенческих особенностей. Синаптическая пластичность, или изменения в способе взаимодействия нейронов друг с другом, стимулирует это аддиктивное поведение. Эти длительные изменения мозга лежат в основе того, почему зависимость так трудно лечить.


Новое исследование в Биологическая психиатрия, опубликованная Elsevier, теперь показывает, что игроки во внеклеточной среде, а не только в нейронных интерфейсах, вносят свой вклад в пластичность зависимости. Известно, что нейроны в области мозга, называемой прилежащим ядром, подвержены пластичности, связанной с зависимостью. В частности, изменения в синапсах нейронов со средним шипом (MSN), которые воспринимают нейромедиатор дофамин, были связаны с поведением, связанным с поиском наркотиков и исчезновением.

Предыдущие исследования показали, что пластичность в MSN, экспрессирующих дофаминовый рецептор D1-типа, связана с поиском лекарств, тогда как прекращение поиска лекарств включает пластичность в MSN, содержащих дофаминовый рецептор D2-типа. Теперь исследование, проведенное доктором наук Питером Каливасом и доктором наук Вивиан Чиома, показывает, что различные ферменты, работающие с MSN типа D1 и D2, лежат в основе поведения, связанного с поиском наркотиков и их исчезновением.

Исследователи научили крыс самостоятельно вводить героин, нажимая на рычаг в течение 10 дней, после чего следовали 10-дневный период отмены. Затем они тщательно исследовали мозг крыс под микроскопом, чтобы обнаружить ферментативную активность вокруг синапсов MSN.

Исследование было сосредоточено на активности внеклеточных ферментов, называемых металлопротеиназами (ММП). ММП расщепляют белки, которые составляют внеклеточный матрикс вокруг нервных клеток. Эта матрица белков поддерживает синаптические связи, но также ограничивает ремоделирование синаптических связей в ответ на опыт. Следовательно, активность ММП напрямую влияет на способность клеток проявлять нейропластические изменения.

Для оценки активности ММП исследователи использовали метод, названный in vivo зимография, при которой в мозг крыс вводили флуоресцентный краситель, инкапсулированный в защитную желатиновую оболочку, в различные моменты во время режима тренировки с лекарством. После вскрытия ферментами ММП краситель становится видимым, что позволяет исследователям наблюдать за морфологией клеток, а также за активностью ферментов вокруг определенных типов клеток и субклеточных участков.

«Мы обнаружили, что лекарственные сигналы увеличивают активность ММП в отношении одного типа клеток в прилежащем ядре», – сказал доктор Каливас, имея в виду MSN типа D1, «и они снижали активность в отношении другого типа клеток», MSN типа D2. «Показав эту клеточную специфичность активации и инактивации ММП по сигналам, мы идентифицировали новые молекулы, которые могут быть потенциальными мишенями для разработки лекарств при лечении наркозависимости», – добавил он.

«Эта статья подчеркивает исключительную избирательность нейропластичности, связанной с зависимостью», – сказал Джон Кристал, доктор медицины, редактор журнала Биологическая психиатрия. «В этом исследовании сигналы, связанные с доставкой героина, активировали ММП рядом с MSN, содержащими дофаминовый D1-рецептор, в прилежащем ядре, способствуя пластичности ключевых клеток, вызывающих зависимость. Вместо того, чтобы снижать это связанное с зависимостью влияние на пластичность, тренировка вымирания увеличивала активность ММП близко к соседним MSN, содержащим рецептор допамина D2 – клеткам, участвующим в защите от зависимости ».

Важно отметить, что исследователи также обнаружили активность ММП, связанную с клетками, прилегающими к MSN, которые называются астроцитами, типом глиальных клеток. Астроциты, внеклеточный матрикс и два нейрона, образующие синапс, являются частью так называемого тетрачастного, или четырехчастного, синаптического комплекса.