Исследователи определили, как раковые клетки адаптируются к выживанию в агрессивных средах опухоли

Клеткам нужна энергия, чтобы выжить и развиваться. Как правило, при наличии кислорода окисляют глюкозу до углекислого газа, что очень эффективно, подобно сжиганию бензина в автомобиле. Однако даже в присутствии достаточного количества кислорода многие злокачественные клетки вместо этого предпочитают ферментировать глюкозу до молочной кислоты, что является гораздо менее эффективным процессом. Эта метаболическая адаптация называется эффектом Варбурга, поскольку она была впервые описана Отто Варбургом почти столетие назад. С тех пор обсуждаются условия, которые эволюционно выбирают клетки для проявления эффекта Варбурга, поскольку он намного менее эффективен и производит токсичные отходы.


«Эффект Варбурга понимается неправильно, потому что не имеет смысла, что клетка ферментировала бы глюкозу, когда она могла бы получать гораздо больше энергии, окисляя ее. Наше текущее исследование затрагивает суть этой проблемы, определяя условия микросреды, которые существуют на ранних стадиях рака. «, — сказал Мехди Дамаги, доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник отделения физиологии рака в Институте физиологии рака. Это важно, потому что такие клетки гораздо более агрессивны и могут привести к летальному исходу. Онкологический центр Моффитта.

Чтобы лучше понять условия, которые выбирают для эффекта Варбурга, и механизмы, при которых клетки могут выражать эту метаболическую адаптацию, исследователи Моффитта подвергли незлокачественные клетки суровому микроокружению , которое присутствует во время раннего канцерогенеза, известного как протоковая карцинома in situ (DCIS). DCIS — это неконтролируемый рост клеток в протоках молочной железы. Это самая ранняя стадия, на которой можно диагностировать рак груди. Хотя это считается неинвазивным, в некоторых случаях он может привести к инвазивному раку. В новой исследовательской статье, опубликованной в Труды Национальной академии наук, команда Моффитта показала, что эти условия позволяют клеткам проявлять эффект Варбурга.

Исследователи предположили, что сложное взаимодействие факторов в жестком микроокружении опухоли внутри DCIS, таких как низкий уровень питательных веществ, низкий уровень кислорода и высокая кислотность, может привести к тому, что предраковые клетки проявят фенотип Варбурга, чтобы выжить и процветать в этих враждебных условиях. Чтобы проверить свою теорию, исследовательская группа подвергала клетки рака молочной железы с низким содержанием гликолита различным давлениям отбора микросреды (низкий уровень кислорода, высокая кислотность, низкий уровень глюкозы и голодание) в течение 12–18 месяцев. После этого отбора отдельные клоны раковых клеток были выделены и охарактеризованы по их метаболическим и транскриптомным профилям.

Их результаты показывают, что плохие метаболические условия в микроокружении опухоли DCIS заставляют эти предраковые клетки выбирать фенотип Варбурга посредством транскрипционного репрограммирования. В частности, исследователи обнаружили, что активация и стабилизация фактора транскрипции, KLF4, позволяет раковым клеткам адаптироваться к фенотипу, который может выжить в суровых условиях окружающей среды. «Хотя KLF4 явно отвечает за этот фенотип в этой конкретной системе, мы ожидаем, что разные клеточные линии придумают свои собственные подходы для решения этой потребности в метаболической адаптации. Мы называем это« функциональной эквивалентностью », — сказал Роберт Гиллис, доктор философии. Н., Старший автор и заведующий кафедрой физиологии рака. «Мы ясно показали, что этот фенотип определяется суровыми условиями микросреды».

Это исследование было поддержано Национальным институтом рака (U54CA193489, U01CA232382, R01CA077575, P30-CA076292) и Центром передового опыта по эволюционной терапии Моффитта.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments