Ученые узнали, как лечить коварный класс болезнетворных ферментов

Ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, как воздействовать на класс молекулярных переключателей, называемых ГТФазами, которые участвуют в развитии множества заболеваний — от болезни Паркинсона до рака и долгое время считались «не поддающимися лечению».

Из-за своей скользкой внешней оболочки ГТФазы остаются в значительной степени недосягаемыми для современных исследований лекарственных средств, за исключением печально известной вызывающей рак ГТФазы, называемой K-Ras.

По наитию команда протестировала дюжину препаратов, нацеленных на K-Ras, против нескольких ГТФаз, которые они мутировали, чтобы сделать их более восприимчивыми к препаратам. Подход выявил новые сайты связывания лекарств, которые не могли быть предсказаны вычислительными инструментами обнаружения лекарств.

Результаты, опубликованные 9 сентября в Клеткасоздают долгожданную возможность разработки методов лечения множества разнообразных заболеваний, возникающих из-за дисфункции ГТФазы.

«Мы знали о ГТФазах на протяжении десятилетий, но не имели способа надежного их лечения», — сказал Кеван Шокат, доктор философии, профессор кафедры клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско и старший автор статьи.

«Это действительно помещает все эти ГТФазы на карту для разработки лекарственных препаратов, так что на них можно воздействовать, когда они связаны с заболеванием».

Наши клетки зависят от сетей ГТФаз, которые контролируют все: от движения молекул до роста и деления клеток. Когда что-то идет не так среди этих переключателей, может последовать болезнь.

В 2013 году Шокат и его коллеги обнаружили «карман», в котором препараты могли связываться с K-Ras, известной ГТФазой, которая ответственна за 30% всех случаев рака.

С тех пор было разработано около десятка препаратов, нацеленных на мутации K-Ras, однако другие ГТФазы остались нетронутыми.

В настоящей работе группа Шоката под руководством постдокторанта Калифорнийского университета в Сан-Франциско и первого автора, доктора философии Йоханнеса Морстейна, преобразовала одну из вызывающих рак мутаций K-Ras, G12C, в репрезентативную группу ГТФаз.

Они предположили, что G12C, который прикрепляет химический «крючок» к белку, может помочь им определить, какой из 10 препаратов K-Ras G12C может связываться с другими ГТФазами, имеющими лишь отдаленное сходство с самим K-Ras.

Лабораторные эксперименты дали золотую жилу: с помощью G12C некоторые препараты K-Ras связались с безликими ГТФазами. Когда G12C был удален, эти препараты по-прежнему связывались с ГТФазой.

Подход, названный химической генетикой, использовал гибкость ГТФаз, позволяя препаратам подталкивать открыть карман в белке, где они могли бы разместиться. Этот карман ускользнул от предыдущих попыток предсказать, вычислительно, где могут связываться препараты.

«Поскольку эти ГТФазы переключаются между состояниями «включено» и «выключено», карман обычно не виден, и уж точно не для стандартного программного обеспечения, используемого для открытия лекарств», — сказал Шокат. «Вместо этого лекарство связывается с промежуточным состоянием, замораживая ГТФазы и инактивируя их».

Исследователи открыто делятся своими методами в надежде, что другие будут использовать их для лечения интересующей их ГТФазы, будь то Rab ГТФаза, которая участвует в болезни Альцгеймера, или Rac ГТФаза, которая играет роль в раке груди. Среди сотен ГТФаз есть богатый потенциал для достижения прогресса для пациентов.

«В случае с этими ферментами для нас было критически важно сначала экспериментально проверить наши идеи в лаборатории, чтобы на самом деле увидеть, что работает», — сказал Морстейн. «Мы надеемся, что это действительно может ускорить открытие лекарств».