Понимание того, как паразиты обезвреживают защиту хозяина

Патогены захватывают функции клетки-хозяина, экспрессируя или секретируя эффекторные белки, создавая среду, благоприятную для их выживания и размножения. Эти патогенные микроорганизмы, включая эукариотических паразитов, прокариотические бактерии и вирусы, экспрессируют эффекторные белки, которые функционируют как их «депо боеприпасов».

Эти белки имеют решающее значение для выживания и распространения патогенов, повышая эффективность вторжения, подавляя иммунную систему хозяина или инициируя репликацию патогена. Например, вирусы могут вмешиваться в сигнальные пути хозяина, переводя клетки в состояния, благоприятствующие репликации вируса.

Аналогично, некоторые бактерии выделяют токсины, которые разрушают цитоскелет клетки-хозяина, способствуя вторжению и распространению патогенов. Кроме того, патогены могут уклоняться от иммунного надзора, подавляя иммунный ответ хозяина, тем самым увеличивая вероятность успешного инфицирования.

Токсоплазмоз, системное заболевание, вызываемое Toxoplasma gondii, представляет особую опасность для беременных женщин и лиц с ослабленным иммунитетом. T. gondii распространяется, достигая кошек как своего окончательного хозяина, и передается через промежуточных хозяев, включая людей и других теплокровных животных.

Чтобы обойти иммунную защиту хозяина, T. gondii секретирует эффекторный белок TgPDCD5, который вызывает апоптоз в макрофагах хозяина. Хотя точный механизм, посредством которого TgPDCD5 проникает в клетки хозяина, до конца не изучен, исследования показывают, что это может происходить посредством эндоцитоза, вызванного взаимодействием с гепарином или гепарансульфатными протеогликанами на поверхности клетки хозяина. Однако, как биологическая макромолекула, белки обычно сталкиваются со значительными трудностями при пересечении клеточных мембран.

Исследовательская группа профессора Чунь-Хуа Сюй из Национального университета Тайваня ставит своей целью выяснить механизм и функцию TgPDCD5 посредством структурных биохимических и биофизических исследований.

В статье, опубликованной в ДЖАКС Аукоманда использовала такие методы, как спектроскопия кругового дихроизма, флуоресцентная спектроскопия и малоугловое рассеяние рентгеновских лучей синхротронного излучения, чтобы впервые получить убедительные доказательства того, что TgPDCD5 проявляет характеристики расплавленной глобулы. Дальнейший анализ ЯМР выявил TgPDCD5 как спиральный пучок с удлиненной N-концевой спиралью, также демонстрирующий характеристики расплавленной глобулы.

Исследования возмущений ЯМР показали, что связывание гепарина/гепарансульфата включает как мотив связывания гепарансульфата/гепарин-протеогликанов, так и центральную область, причем на взаимодействие влияет изомеризация пролина остатка P107.

Интересно, что команда обнаружила, что другая пролиновая изомераза, TgCyp18, секретируемая из «депо боеприпасов» T. gondii, играет регуляторную роль в цис-транс-изомеризации остатков пролина TgPDCD5, облегчая связывание и высвобождение TgPDCD5 с полисахаридами гепарансульфата и из них. Эта регуляция похожа на то, как корабль встает на якорь для стабилизации при швартовке и поднимает якорь для отплытия.

В результате исследовательская группа предложила молекулярный механизм проникновения TgPDCD5 в клетки: сначала он связывается с гепарановыми полисахаридами клеточной поверхности, а затем, благодаря своему расплавленному глобулному состоянию, сохраняет достаточную гибкость для выполнения тонкого «белкового танца», который обеспечивает транслокацию через мембрану в клетку.