Новый антибиотик убивает болезнетворные бактерии, сохраняя при этом здоровые кишечные микробы

Новый антибиотик убивает болезнетворные бактерии, сохраняя при этом здоровые кишечные микробы

Медицинская иллюстрация бактерий Clostridioides difficile, ранее известных как Clostridium difficile, представленная в публикации Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) под названием «Угрозы устойчивости к антибиотикам в Соединенных Штатах, 2019». Фото: CDC.

Исследователи разработали новый антибиотик, который уменьшает или устраняет устойчивые к лекарствам бактериальные инфекции на мышиных моделях острой пневмонии и сепсиса, сохраняя при этом здоровые микробы в кишечнике мышей. Препарат под названием лоламицин также предотвращал вторичные инфекции, вызванные Clostridioides difficile, распространенной и опасной внутрибольничной бактериальной инфекцией, и был эффективен против более чем 130 штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью в культуре клеток.


Результаты подробно описаны в журнале. Природа.

«Люди начинают понимать, что антибиотики, которые мы все принимаем — которые борются с инфекцией и, в некоторых случаях, спасают наши жизни — также оказывают на нас пагубное воздействие», — сказал профессор химии Университета Иллинойса Урбана-Шампейн Пол. Хергенротер, который руководил исследованием вместе с бывшей аспиранткой Кристен Муньос.

«Они убивают наши полезные бактерии, когда лечат инфекцию. Мы хотели начать думать о следующем поколении антибиотиков, которые можно было бы разработать для уничтожения патогенных бактерий, а не полезных».

Многочисленные исследования показали, что нарушения микробиома кишечника, связанные с приемом антибиотиков, повышают уязвимость к дальнейшим инфекциям и связаны с желудочно-кишечными, почечными, печеночными и другими проблемами.

«Большинство клинически одобренных антибиотиков убивают только грамположительные бактерии или убивают как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии», — сказал Муньос.

Грамположительные и грамотрицательные бактерии различаются по составу клеточных стенок. Грамотрицательные бактерии имеют двойной уровень защиты, поэтому их труднее уничтожить, сказал Муньос.

Те немногие лекарства, которые доступны для борьбы с грамотрицательными инфекциями, также убивают другие потенциально полезные грамотрицательные бактерии. Например, колистин, один из немногих грамотрицательных антибиотиков, одобренных для клинического применения, может вызывать диарею, связанную с C. difficile, и псевдомембранозный колит, потенциально опасное для жизни осложнение. Препарат также оказывает токсическое воздействие на печень и почки, и «поэтому колистин обычно используется только в качестве антибиотика последней инстанции», пишут исследователи.

Новый антибиотик убивает болезнетворные бактерии, сохраняя при этом здоровые кишечные микробы

В состав исследовательской группы входили (в заднем ряду слева) аспирантка Ребекка Ультрих; профессор химии Пол Хергенротер; Крис Филдс из Биотехнологического центра Роя Дж. Карвера, научный сотрудник По-Чао Вэнь, аспирант Мэтт Синклер; и в первом ряду слева — старший научный сотрудник Хян Ён Ли; Джессика Холмс из Биотехнологического центра Роя Дж. Карвера; и профессор биохимии Эмад Тайхоршид. Кредит: Мишель Хассель

Чтобы решить многие проблемы, связанные с неизбирательным воздействием на грамотрицательные бактерии, команда сосредоточилась на наборе лекарств, разработанных фармацевтической компанией AstraZeneca. Эти препараты ингибируют систему Lol, систему транспорта липопротеинов, которая присуща только грамотрицательным бактериям и генетически различна у патогенных и полезных микробов.

Эти препараты не были эффективны против грамотрицательных инфекций, если исследователи сначала не подорвали ключевые бактериальные защитные механизмы в лаборатории. Но поскольку в экспериментах на клеточных культурах эти антибиотики, по-видимому, различали полезные и патогенные грамотрицательные бактерии, они были многообещающими кандидатами для дальнейших исследований, сказал Хергенротер.

В серии экспериментов Муньос разработал структурные варианты ингибиторов Lol и оценил их потенциал в борьбе с грамотрицательными и грамположительными бактериями в клеточной культуре.

Исследователи обнаружили, что одно из новых соединений, лоламицин, избирательно воздействует на некоторые «лабораторные штаммы грамотрицательных патогенов, включая Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae». Лоламицин не оказывал заметного влияния на грамположительные бактерии в культуре клеток. В более высоких дозах лоламицин убивал до 90% клинических изолятов E. coli, K. pneumoniae и E. cloacae с множественной лекарственной устойчивостью.

По данным команды, при пероральном введении мышам с лекарственно-устойчивой септицемией или пневмонией лоламицин спас 100% мышей с сепсисом и 70% мышей с пневмонией.

Была проведена обширная работа для определения влияния лоламицина на микробиом кишечника.

«Микробиом мыши — хороший инструмент для моделирования человеческих инфекций, поскольку микробиомы кишечника человека и мыши очень похожи», — сказал Муньос. «Исследования показали, что антибиотики, вызывающие дисбактериоз кишечника у мышей, оказывают аналогичный эффект на людей».

Команда обнаружила, что лечение стандартными антибиотиками амоксициллином и клиндамицином вызвало резкие изменения в общей структуре бактериальных популяций в кишечнике мышей, уменьшив численность нескольких полезных групп микробов.

«Напротив, лоламицин не вызвал каких-либо радикальных изменений в таксономическом составе в течение трехдневного лечения или последующего 28-дневного восстановления», — пишут исследователи.

По словам Хергенротера, для расширения результатов необходимы еще многие годы исследований. Лоламицин или другие подобные соединения необходимо протестировать на большем количестве бактериальных штаммов и провести детальные токсикологические исследования. Любые новые антибиотики также необходимо оценивать, чтобы определить, насколько быстро они вызывают устойчивость к лекарствам — проблема, которая рано или поздно возникает у бактерий, получающих антибиотики.

Это исследование является доказательством концепции того, что антибиотики, которые убивают патогенные микробы, сохраняя при этом полезные бактерии в кишечнике, могут быть разработаны для лечения грамотрицательных инфекций — одних из самых сложных инфекций, — сказал Хергенротер.

Больше информации:
Пол Хергенротер, Грамотрицательный селективный антибиотик, щадящий микробиом кишечника, Природа (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07502-0. www.nature.com/articles/s41586-024-07502-0

Предоставлено Университетом Иллинойса в Урбана-Шампейн.

Цитирование: Новый антибиотик убивает патогенные бактерии, сохраняя здоровые кишечные микробы (29 мая 2024 г.), получено 2 июня 2024 г. с https://phys.org/news/2024-05-antibiotic-pathogenic-bacteria-healthy-gut.html.

Этот документ защищен авторским правом. За исключением любых добросовестных сделок в целях частного изучения или исследования, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Содержимое предоставлено исключительно в информационных целях.