Медицинская иллюстрация бактерий Clostridioides difficile, ранее известных как Clostridium difficile, представленная в публикации Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) под названием «Угрозы устойчивости к антибиотикам в Соединенных Штатах, 2019». Фото: CDC.
Исследователи разработали новый антибиотик, который уменьшает или устраняет устойчивые к лекарствам бактериальные инфекции на мышиных моделях острой пневмонии и сепсиса, сохраняя при этом здоровые микробы в кишечнике мышей. Препарат под названием лоламицин также предотвращал вторичные инфекции, вызванные Clostridioides difficile, распространенной и опасной внутрибольничной бактериальной инфекцией, и был эффективен против более чем 130 штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью в культуре клеток.
Результаты подробно описаны в журнале. Природа.
«Люди начинают понимать, что антибиотики, которые мы все принимаем — которые борются с инфекцией и, в некоторых случаях, спасают наши жизни — также оказывают на нас пагубное воздействие», — сказал профессор химии Университета Иллинойса Урбана-Шампейн Пол. Хергенротер, который руководил исследованием вместе с бывшей аспиранткой Кристен Муньос.
«Они убивают наши полезные бактерии, когда лечат инфекцию. Мы хотели начать думать о следующем поколении антибиотиков, которые можно было бы разработать для уничтожения патогенных бактерий, а не полезных».
Многочисленные исследования показали, что нарушения микробиома кишечника, связанные с приемом антибиотиков, повышают уязвимость к дальнейшим инфекциям и связаны с желудочно-кишечными, почечными, печеночными и другими проблемами.
«Большинство клинически одобренных антибиотиков убивают только грамположительные бактерии или убивают как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии», — сказал Муньос.
Грамположительные и грамотрицательные бактерии различаются по составу клеточных стенок. Грамотрицательные бактерии имеют двойной уровень защиты, поэтому их труднее уничтожить, сказал Муньос.
Те немногие лекарства, которые доступны для борьбы с грамотрицательными инфекциями, также убивают другие потенциально полезные грамотрицательные бактерии. Например, колистин, один из немногих грамотрицательных антибиотиков, одобренных для клинического применения, может вызывать диарею, связанную с C. difficile, и псевдомембранозный колит, потенциально опасное для жизни осложнение. Препарат также оказывает токсическое воздействие на печень и почки, и «поэтому колистин обычно используется только в качестве антибиотика последней инстанции», пишут исследователи.
В состав исследовательской группы входили (в заднем ряду слева) аспирантка Ребекка Ультрих; профессор химии Пол Хергенротер; Крис Филдс из Биотехнологического центра Роя Дж. Карвера, научный сотрудник По-Чао Вэнь, аспирант Мэтт Синклер; и в первом ряду слева — старший научный сотрудник Хян Ён Ли; Джессика Холмс из Биотехнологического центра Роя Дж. Карвера; и профессор биохимии Эмад Тайхоршид. Кредит: Мишель Хассель
Чтобы решить многие проблемы, связанные с неизбирательным воздействием на грамотрицательные бактерии, команда сосредоточилась на наборе лекарств, разработанных фармацевтической компанией AstraZeneca. Эти препараты ингибируют систему Lol, систему транспорта липопротеинов, которая присуща только грамотрицательным бактериям и генетически различна у патогенных и полезных микробов.
Эти препараты не были эффективны против грамотрицательных инфекций, если исследователи сначала не подорвали ключевые бактериальные защитные механизмы в лаборатории. Но поскольку в экспериментах на клеточных культурах эти антибиотики, по-видимому, различали полезные и патогенные грамотрицательные бактерии, они были многообещающими кандидатами для дальнейших исследований, сказал Хергенротер.
В серии экспериментов Муньос разработал структурные варианты ингибиторов Lol и оценил их потенциал в борьбе с грамотрицательными и грамположительными бактериями в клеточной культуре.
Исследователи обнаружили, что одно из новых соединений, лоламицин, избирательно воздействует на некоторые «лабораторные штаммы грамотрицательных патогенов, включая Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae». Лоламицин не оказывал заметного влияния на грамположительные бактерии в культуре клеток. В более высоких дозах лоламицин убивал до 90% клинических изолятов E. coli, K. pneumoniae и E. cloacae с множественной лекарственной устойчивостью.
По данным команды, при пероральном введении мышам с лекарственно-устойчивой септицемией или пневмонией лоламицин спас 100% мышей с сепсисом и 70% мышей с пневмонией.
Была проведена обширная работа для определения влияния лоламицина на микробиом кишечника.
«Микробиом мыши — хороший инструмент для моделирования человеческих инфекций, поскольку микробиомы кишечника человека и мыши очень похожи», — сказал Муньос. «Исследования показали, что антибиотики, вызывающие дисбактериоз кишечника у мышей, оказывают аналогичный эффект на людей».
Команда обнаружила, что лечение стандартными антибиотиками амоксициллином и клиндамицином вызвало резкие изменения в общей структуре бактериальных популяций в кишечнике мышей, уменьшив численность нескольких полезных групп микробов.
«Напротив, лоламицин не вызвал каких-либо радикальных изменений в таксономическом составе в течение трехдневного лечения или последующего 28-дневного восстановления», — пишут исследователи.
По словам Хергенротера, для расширения результатов необходимы еще многие годы исследований. Лоламицин или другие подобные соединения необходимо протестировать на большем количестве бактериальных штаммов и провести детальные токсикологические исследования. Любые новые антибиотики также необходимо оценивать, чтобы определить, насколько быстро они вызывают устойчивость к лекарствам — проблема, которая рано или поздно возникает у бактерий, получающих антибиотики.
Это исследование является доказательством концепции того, что антибиотики, которые убивают патогенные микробы, сохраняя при этом полезные бактерии в кишечнике, могут быть разработаны для лечения грамотрицательных инфекций — одних из самых сложных инфекций, — сказал Хергенротер.
Больше информации:
Пол Хергенротер, Грамотрицательный селективный антибиотик, щадящий микробиом кишечника, Природа (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07502-0. www.nature.com/articles/s41586-024-07502-0
Предоставлено Университетом Иллинойса в Урбана-Шампейн.
Цитирование: Новый антибиотик убивает патогенные бактерии, сохраняя здоровые кишечные микробы (29 мая 2024 г.), получено 2 июня 2024 г. с https://phys.org/news/2024-05-antibiotic-pathogenic-bacteria-healthy-gut.html.
Этот документ защищен авторским правом. За исключением любых добросовестных сделок в целях частного изучения или исследования, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Содержимое предоставлено исключительно в информационных целях.