В 2020 году, когда свирепствовала пандемия COVID-19 и не было других эффективных лекарств, моноклональные антитела (мАт) стали спасительным средством. Но теперь, 3 года спустя, все разрешения на антитела, борющиеся с COVID-19, были аннулированы в Соединенных Штатах, поскольку мутации вируса SARS-CoV-2 сделали лекарства, нацеленные на части исходного вируса, неэффективными.
Исследователи по всему миру в настоящее время пытаются возродить методы лечения антителами, изменив их дизайн, чтобы нацелить их на мишени, менее подверженные мутациям. «Существуют новые подходы, которые представляют собой гораздо более сложную задачу для уклонения вируса», — говорит Пол Бениас, вирусолог из Рокфеллеровского университета. Буквально на этой неделе, например, исследователи из Канады сообщили, что они создали антителоподобные соединения, способные захватывать десятки участков вирусных белков одновременно, действуя как своего рода молекулярная липучка, удерживающая вирус, даже если некоторые из участков повреждены. мутировал, чтобы ускользнуть от кандидата в наркотики. Другие исследователи применили менее радикальные подходы к получению устойчивых к мутациям антител.
Все, однако, беспокоятся о том, что работа может медленно доходить до клиники. После объявления чрезвычайной ситуации в связи с пандемией в США и других странах у правительств и промышленности может быть меньше стимулов для разработки новых многообещающих методов лечения COVID-19. «Для этого больше нет бизнес-модели, — говорит Майкл Остерхольм, эксперт в области общественного здравоохранения из Миннесотского университета.
Антитела, которые первоначально спасали жизни, все прилипли к кончику шипа, белку, который SARS-CoV-2 использует для прикрепления к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (ACE2), рецептору на поверхности клеток человека. В течение первых 2 лет пандемии спайк изменился достаточно скромно, чтобы mAb продолжали работать. Но по мере того, как вирус встречал все больше людей с антителами от предыдущих инфекций и вакцинации, появлялись новые варианты с обширными мутациями в ACE2-связывающей области, известной как рецептор-связывающий домен (RBD). Варианты ускользнули от лечения и заставили фармацевтические компании бороться. «К тому времени, когда вы изолируете хороший [mAb] вирус двинулся дальше», — говорит Лаура Уокер, которая возглавляет разработку и разработку биотерапевтических средств для инфекционных заболеваний в Moderna.
Теперь исследователи ищут антитела, нацеленные на сегменты шипов, которые вирус не может мутировать, не теряя своей способности заражать клетки. «Люди ищут этот скрытый драгоценный камень, который нацелен на что-то настолько законсервированное, что вирус не может мутировать», — говорит Жан-Филипп Жюльен, иммунолог из Университета Торонто.
В марте, например, международная группа под руководством исследователей из Университета Итальянской Швейцарии сообщила, что она выделила несколько человеческих антител, направленных на консервативные мишени на шипе, неизменные во многих вариантах вируса. Один связывается с сайтом, известным как пептид слияния, предотвращая слияние вируса с клетками человека. В клеточных анализах антитело связывалось с четырьмя отдельными семействами коронавирусов, включая SARS-CoV-2. Другое антитело, нацеленное на участок шипа, известный как спираль стебля, блокировало слияние всех вариантов SARS-CoV-2 с клеточными мембранами человека. Группа, сообщающая в номере от 10 марта Наука Иммунологиятакже обнаружили, что «биспецифическое» антитело, которое связывается как с RBD, так и с отдельной областью, называемой субдоменом 1 (SD1), которая участвует в слиянии клеток, защищает мышей от предков и вариантов Omicron SARS-CoV-2.
Другие группы придерживаются той же стратегии. Исследователи из Онкологического центра Фреда Хатчинсона (FHCC) сообщили в мартовском препринте bioRxiv, что они тоже выделил антитело, нацеленное на SD1, которое защищает мышей от всех недавних вызывающих озабоченность вариантов. А в январе группа под руководством биолога по антителам Джошуа Тана из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний сообщила в Сотовый хозяин и микроб что другие гибридные пептиды и антитела, связывающие спираль, могут нейтрализовать широкий спектр вариантов SARS-CoV-2 у животных.. «Появляется все больше и больше антител, которые действуют более широко, потому что они нацелены на всплески в разных областях», — говорит Джули Овербо, вирусолог из FHCC, руководившая работой над SD1.
Отдельный подход направлен на человеческий белок ACE2, с которым SARS-CoV-2 и его родственники связываются на клеточной поверхности. На прошлой неделе Бениаш и его коллеги сообщили обнадеживающие результаты в Природная микробиология. Они вводили мышам копии растворимой версии человеческого рецептора ACE2. Тридцать пять дней спустя они проверили сыворотку крови животных на наличие антител, которые нацелены на ACE2 и блокируют связывание с ним SARS-CoV-2. Они выбрали наиболее сильнодействующий и ввели его мышам, инфицированным вариантом SARS-CoV-2 или рядом других сарбековирусов, группы вирусов человека и животных, в которую входит SARS-CoV-2. Антитело «было одинаково эффективно против всех», — говорит Бениас.
«Это выглядит весьма многообещающе, — говорит Овербауг. Но она и другие обеспокоены тем, что нацеливание на человеческие белки может вызвать побочные эффекты. Они беспокоятся о нарушении нормальной функции ACE2, поскольку он помогает регулировать кровяное давление среди других функций. Недавние отчеты усилили беспокойство, предполагая, что люди с длинным Covid могут вырабатывать антитела против своих собственных белков, включая ACE2. Бениас соглашается с тем, что потребуются дополнительные испытания этой стратегии на животных и людях, но отмечает, что в первоначальных исследованиях клеточных культур антитела его группы, по-видимому, не препятствуют правильной работе ACE2.
Третья стратегия направлена на изменение структуры самих антител в надежде сделать их более действенными. Антитела обычно имеют Y-образную форму с двумя ответвлениями, которые могут прикрепляться к двум отдельным мишеням. Жюльен и его коллеги разработали семейство сферических «мультител», каждое из которых имеет 24 места прикрепления. В своем последнем исследовании, опубликованном на этой неделе в Наука Трансляционная медицина, команда из Торонто разработала два разных мультитела, в одном из которых все 24 сайта связывания нацелены на один и тот же сайт шиповидного белка SARS-CoV-2, а в другом — на три разных сайта. Когда они вводили свои мультитела инфицированным мышам, они обнаружили, что обе конструкции нейтрализуют вирус в дозах, значительно меньших тех, которые необходимы для обычных антител. Мультитело с тремя мишенями также нейтрализовало все недавние подварианты и широкий спектр вирусов, более отдаленно связанных с SARS-CoV-2.
Уокер, который был впечатлен этими результатами, предупреждает, что, поскольку стратегия работы с несколькими телами является новой, ей предстоит более долгий путь к клиническому применению. Исследователи должны убедиться, что мультитела остаются в обращении в течение нескольких дней, если не месяцев, после инфузии, а разработчики должны показать, что лекарства можно производить надежно и дешево. «Недостаточно иметь [mAbs] это сработает, но [it's also] будут ли они доступны», — говорит Остерхольм.
Но импульс, необходимый для превращения новых антител в одобренные лекарства, может ослабевать. В марте администрация президента Джо Байдена запустила проект Next Gen, чтобы помочь коммерциализировать вакцины, моноклональные антитела и другие терапевтические средства. Но 5 млрд. долл. на эти усилия могут вскоре испариться, вероятно, из-за продолжающихся переговоров между администрацией и Конгрессом по поводу потолка долга США. При небольшой государственной помощи фармацевтические компании могут не захотеть вкладывать сотни млн. долл. в коммерциализацию новых методов лечения. «Это потребует долгосрочных инвестиций, — говорит Остерхольм. «Это то, чего нам не хватает».
В то же время Тан отмечает: «По крайней мере, некоторые компании сохраняют интерес». Остается по крайней мере один значительный рынок — люди с ослабленным иммунитетом, около 3% населения США. Тем не менее, продвижение новых методов лечения «определенно сложнее, чем год или два назад», — говорит он.