Комитет советников Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вчера единогласно проголосовал за то, что вакцина от Pfizer, вводимая в виде инъекции во время беременности, эффективна для защиты младенцев от тяжелого респираторно-синцитиального вируса (RSV) в течение первых 6 месяцев жизни. жизнь. Если агентство одобрит вакцину, это станет большим достижением в борьбе с болезнью, которая является основной причиной госпитализации младенцев в США. Но, обеспокоенные данными о побочных эффектах испытаний Pfizer и отказом другого крупного производителя лекарств от аналогичной вакцины, вводимой во время беременности, комиссия разделилась по вопросу о безопасности вакцины, причем многие члены обеспокоены тем, что она может увеличить частоту преждевременных родов.
GlaxoSmithKline (GSK) в прошлом году остановила клинические испытания своей вакцины против RSV на поздних стадиях у беременных из-за повышенного риска преждевременных родов и связанной с ними неонатальной смертности у недоношенных детей. В исследовании GSK преждевременные роды были на 38 % более вероятны в вакцинированных беременных, чем в группе плацебо.. В данных Pfizer, представленных вчера комиссии, также были намеки на избыточные преждевременные роды. Консультанты FDA выразили разочарование в связи с тем, что заключительная фаза 3 испытаний компании была недостаточно масштабной, чтобы понять, является ли повышение показателя в вакцинированной группе по сравнению с группой плацебо — 5,7% против 4,7% — реальным эффектом, поскольку разница не была статической. значительный.
FDA необходимо будет учесть раздельное мнение при принятии решения о лицензировании вакцины под названием RSVpreF, которую компания назвала Abrysvo для использования у беременных. Решение агентства должно быть принято в августе.
РСВ является ведущей причиной инфекций нижних дыхательных путей у младенцев во всем мире, ежегодно унося жизни около 13 000 младенцев в возрасте до 7 месяцев в больницах по всему миру. Он также наносит серьезный урон дошкольникам, убивая примерно 101 000 детей до достижения ими 5-летнего возраста. В Соединенных Штатах он ежегодно госпитализирует от 2% до 3% младенцев, в основном в возрасте от 0 до 5 месяцев. Сотни не выживают. Вирус также вызывает около 500 000 посещений отделений неотложной помощи в США ежегодно.
Учитывая эти потери, четкая защита, обеспечиваемая вакциной Pfizer, была с энтузиазмом встречена консультативным комитетом. «Это хорошая новость для детей и мам во всем мире. [U.S.]», — сказал Дэвид Ким, врач Министерства здравоохранения и социальных служб США.
Но беспокойство о преждевременных родах наметилось на встрече, поскольку дети, рожденные до стандартных 37 недель беременности, также подвергаются значительно более высокому риску смерти и инвалидности как от РСВ, так и в целом, что может свести на нет любые преимущества вакцины.
Клинические испытания Pfizer на поздних стадиях охватили более 7300 беременных женщин в 18 странах и задокументировали 201 преждевременную смерть в группе вакцинированных против 169 в группе плацебо.
Этих данных было достаточно, чтобы четверо из 14 участников дискуссии проголосовали против вопроса о том, достаточно ли данных Pfizer для того, чтобы сказать, что вакцина безопасна. «Модели не лгут. И здесь есть закономерность», — сказала Хана Эль Сахли, вакцинолог из Медицинского колледжа Бэйлора, председатель Консультативного комитета по вакцинам и связанным с ними биологическим продуктам (VRBPAC), который вчера проголосовал и был среди четырех несогласных по безопасности. Она отметила, что в меньшем исследовании фазы 2B компании Pfizer также наблюдался более высокий уровень преждевременных родов у вакцинированных людей, чем у тех, кто получал плацебо.
Другие в комитете заявили, что польза от вакцины перевешивает их опасения по поводу риска. «Более 90% этих детей заразятся РСВ, и я видел вред, который это наносит», — сказал Джей Портной, профессор педиатрии в Детской больнице милосердия в Канзас-Сити, штат Миссури, проголосовавший за безопасность. «Если я сравниваю очень небольшой риск более ранних родов с почти верным риском заражения РСВ и очень высоким риском оказаться в больнице, я должен, в итоге, сказать, что риск намного выше, если мы не дадим вакцину, чем если бы мы это сделали».
Вакцина Pfizer содержит лабораторные версии поверхностного белка РСВ, F, который сливается с клетками-хозяевами, позволяя вирусу внедряться в них. Компания Pfizer продвинула вакцину вперед после фундаментальной работы ученых из Национального института здравоохранения США, которые разработали метод фиксации белка, изменяющего форму, в его предварительной конформации, что вызывает сильный иммунный ответ.
Большое клиническое испытание, поддержавшее заявку Pfizer, результаты которого были опубликованы в Медицинский журнал Новой Англии в прошлом месяце протестировали вакцину у 3682 человек в период между 24 и 36 неделями беременности. Еще 3676 человек на тех же сроках беременности получали плацебо. Вакцина предназначена для выработки F-блокирующих антител у взрослых, которые передают их через плаценту плоду на более поздних стадиях беременности. Защитные материнские антитела, приобретенные таким образом, сохраняются у ребенка в течение первых месяцев его жизни, прежде чем его иммунная система станет достаточно зрелой, чтобы вырабатывать собственные защитные антитела.
Вакцина была эффективна на 69,4% в защите детей раннего возраста в возрасте до 6 месяцев от тяжелых инфекций нижних дыхательных путей. Для детей в возрасте до 3 месяцев, у которых уровень инфицирования самый высокий, эффективность составила 81,8%. Вакцина также на 51,3% эффективна в предотвращении менее тяжелых инфекций, которые все еще требуют медицинской помощи. Но поскольку нижняя граница доверительного интервала вокруг этой цифры упала ниже требуемых FDA 20%, это не соответствовало стандарту эффективности агентства для предотвращения менее тяжелых заболеваний.
Эти данные, тем не менее, «предполагают, что значимая клиническая эффективность сохранялась в течение 6 месяцев», — заявил комитету Уильям Грубер, старший вице-президент Pfizer по клиническим исследованиям и разработкам вакцин.
Однако большую часть встречи занимал вопрос безопасности. Югения Хонг-Нгуен, медицинский работник FDA, которая представила комитету, сказала, что уровень преждевременных родов в группе вакцинации, хотя и на 1% выше, чем в группе плацебо, был «нестатистически значимым и ниже, чем фоновые показатели заболеваемости в общей популяции». ». Среди населения США в целом около 10% женщин досрочно доставить.
Но Пол Оффит, вакцинолог из Детской больницы Филадельфии и член VRBPAC, назвал поводом для беспокойства остановку GSK испытаний своей вакцины на беременность из-за преждевременных родов. “[The GSK] вакцина была почти идентична этой вакцине», — сказал Оффит. То, что GSK приостановила свои планы вакцинации из-за преждевременных родов, «будет висеть над этой программой. Это [needs] для решения».
Представители FDA не стали комментировать программу GSK на встрече, посвященной вакцине Pfizer. Грубер утверждал, что две инъекции не были идентичными, различаясь, например, средствами, используемыми для фиксации белка в его конформации до слияния, и веществами, с которыми их смешивали для введения. Он также подчеркнул, что дифференциал преждевременных родов почти полностью связан с участниками из Южной Африки, где уровень недоношенности составил 8,3% у реципиентов вакцины и 4% у реципиентов плацебо. Разницы не было в данных из США или других стран с высоким уровнем дохода. В Pfizer также подчеркнули, что большинство преждевременных родов повсеместно произошло после 33 недель беременности.
Оффит, который проголосовал против вопроса безопасности вакцины, скептически отнесся к тому, что различий в вакцинах GSK и Pfizer достаточно, чтобы поместить их в отдельные категории, когда речь идет о риске преждевременных родов. «Меня не успокоили» ни FDA, ни ответы компании, — прокомментировал он перед тем, как консультанты начали голосование. “[GSK] отказались от этой программы, и эти решения никогда не принимаются легкомысленно».
Ключом к сохранению вакцины на рынке, если FDA лицензирует ее, будет последующее исследование безопасности, которое Pfizer планирует провести — и FDA заявило, что ожидает проведения Pfizer. Сара Макдональд, эпидемиолог Pfizer, возглавляющая запланированное постмаркетинговое исследование, заявила, что компания будет использовать несколько баз данных коммерческих страховых случаев и данные Medicaid для отслеживания конечных точек безопасности, включая процент преждевременных родов, детей, рожденных с низкой массой тела при рождении, и детей, родившихся иначе. рождаются маленькими для своего гестационного возраста.
Это не успокоило некоторых членов комитета, в том числе Холли Джейнс, биостатистика из Онкологического центра Фреда Хатчинсона. «Меня очень беспокоит возможность выявить это с помощью данных постмаркетингового наблюдения, учитывая множество различных баз данных, которые необходимо связать как для матери, так и для ребенка», — сказала Джейнс, которая также проголосовала против по вопросу безопасности.
Другие члены комитета были обеспокоены тем, что исследование вакцины Pfizer против RSV у небеременных людей показали, что прививка, введенная одновременно с вакциной против столбняка, дифтерии и коклюша, снижает эффективность Tdap против коклюша или коклюша. Tdap обычно назначают на более поздних сроках беременности, чтобы снизить риск коклюша у очень маленьких детей. Но другие в комитете утверждали, что потенциальная проблема будет в первую очередь логистической и что врачи разработают графики введения двух вакцин в разное время во время дородовых посещений.
Йоко Аллен, старший менеджер программы и политический аналитик некоммерческой организации Black Women’s Health Imperative, выступавшая во время общественного обсуждения встречи, отметила, что болезни и смерть от РСВ непропорционально сильно влияют на чернокожих младенцев в США, поскольку на их долю приходится 26% младенческих смертей от РСВ. (В последние годы на чернокожих детей приходилось всего 15% рождений в США.) Ее группа, которая выступает за здоровье и благополучие чернокожих женщин и девочек, хотела бы, чтобы показатели набора в клинические испытания «отражали уровень младенческой смертности от RSV», — сказал Аллен. В текущем испытании только 10% участников из США были чернокожими, тогда как 83% были белыми. По ее словам, испытания, отражающие наиболее пострадавшие группы населения, «помогут увеличить участие в будущих исследованиях лечения и поддержку со стороны заинтересованных сторон из сообщества чернокожих и коричневых».
Вакцины Pfizer и GSK также прошли клинические испытания с участием пожилых людей, уязвимых для тяжелого течения РСВ. Вакцина GSK была лицензирована FDA ранее в этом месяце для взрослых 60 лет и старше; одобрение вакцины Pfizer для пожилых людей ожидается до конца этого месяца.
В настоящее время лечение РСВ-инфекции носит только поддерживающий характер, за исключением детей из группы высокого риска, которым можно ежемесячно вводить моноклональные антитела паливизумаб. Другое такое антитело, нирсевимаб, может быть одобрен FDA позже в этом году. Это однократная инъекция длительного действия, для которой AstraZeneca добивается одобрения для использования у всех младенцев.