Многообещающая терапия болезни Альцгеймера и родственные лекарства уменьшают мозг | Наука

Класс от болезни , направленный на замедление снижения когнитивных функций, в том числе антитело леканемаб, которое было разрешено ускоренно одобрение в США в январе, может вызвать сокращение а, сообщают исследователи в новом анализе. Несмотря на то, что ученые и разработчики лекарств годами документировали эту потерю объема мозга у участников клинических испытаний, научный обзор, опубликованный вчера в неврология, первым просматривает данные многочисленных исследований. Он также связывает уменьшение размера мозга к более известному побочному эффекту лекарств, отеку мозга, который часто протекает бессимптомно.

«Мы до конца не знаем, что могут означать эти изменения, — говорит Джонатан Джексон, когнитивный нейробиолог Массачусетской больницы общего профиля. Но «эти данные чрезвычайно важны, и, вероятно, эти изменения наносят ущерб».

Анализ, который показал, что у участников испытаний, принимавших эти лекарства от болезни Альцгеймера, часто наблюдалось большее сокращение мозга, чем когда они принимали плацебо, встревожил Скотта Эйтона, нейробиолога из Института неврологии и психического здоровья Флори в Мельбурне, Австралия, который руководил работой. «Мы говорим о возможности повреждения мозга» в результате лечения, — говорит Эйтон, которого Eisai пригласила присоединиться к консультативному совету по внедрению леканемаба в Австралии, если препарат там будет одобрен. «Я нахожу очень странным, что эти данные, которые очень важны, были полностью проигнорированы полем».

Представитель Eisai предположил, что существуют и безобидные теории сокращения мозга. Компания заявила, что, хотя участники ее базового исследования действительно испытали «большую потерю объема коры головного мозга при приеме леканемаба по сравнению с плацебо», это снижение может быть связано с тем, что антитела очищают мозг от белка бета-амилоида и уменьшают воспаление.

Но это чистое предположение, беспокоятся некоторые ученые. «Мы не знаем, что это значит», что у пролеченных участников происходит большее сморщивание мозга, чем у людей, принимавших плацебо, — говорит Лон Шнайдер, директор Калифорнийского центра болезни Альцгеймера в Медицинской школе Кека Университета Южной Калифорнии. «Когда мы видим потерю объема на МРТ, мы склонны думать, что это плохо», — продолжает Шнайдер. Крайне важно «попытаться серьезно понять это».

Эйтон и двое его коллег выявили 31 опубликованное клиническое испытание так называемых антиамилоидных препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Все они направлены на устранение бета-амилоида, накопление которого многие считают причиной заболевания. Наркотики делятся на две категории. Один из них, ингибиторы секретазы, представляет собой традиционные низкомолекулярные препараты, нацеленные на фермент, производящий бета-амилоид из более крупного белка. От этих соединений в основном отказались, потому что они не дали результатов в испытаниях. Вторая категория включала моноклональные антитела, такие как леканемаб, которые непосредственно нацелены на различные формы бета-амилоида. Еще одно анализируемое антиамилоидное антитело, адуканумаб, было одобрено в 2021 году на фоне многочисленных споров, а другие находятся в стадии испытаний. В шестнадцати из 31 исследования, проанализированного Эйтоном и его коллегами, участвовали эти иммунные белки, созданные в лаборатории.



Болезнь Альцгеймера часто вызывает уменьшение размера мозга по мере прогрессирования болезни. Но исследователи обнаружили, что оба типа антиамилоидных препаратов обычно вызывали у участников клинических испытаний большую потерю объема мозга, чем у пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших плацебо. Леканемаб и другое антитело, донанемаб, произведенные Eli Lilly and Company и в настоящее время находящиеся на поздней стадии испытаний, оба «ускоряют потерю объема всего мозга», пишут Эйтон и его коллеги. Участники двух крупных испытаний леканемаба, принимавших самую высокую дозу препарата, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), зафиксировали в среднем 28-процентную потерю объема мозга по сравнению с плацебо примерно через 18 месяцев. Это привело к потере дополнительных 5,2 миллилитров (мл) мозгового вещества.

Авторы также сообщили, что антиамилоидные антитела, но не ингибиторы секретазы, приводили к увеличению размера желудочков головного мозга, указывая на то, что они были заполнены дополнительной жидкостью. Это может произойти, когда близлежащие ткани мозга атрофируются. У людей, принимавших уже утвержденную дозу леканемаба, размер желудочков головного мозга увеличивался в среднем на 36% по сравнению с плацебо — или дополнительно на 1,9 мл.

Затем группа Эйтона изучила, связан ли тип отека и кровотечения мозга, называемый аномалиями визуализации, связанными с амилоидами (ARIA), хорошо задокументированный побочный эффект антител, с другими изменениями мозга. АВСА развилась у 21% из 898 человек, принимавших леканемаб в основном исследовании Eisai (а также у 9% принимавших плацебо); у большинства не было симптомов, но некоторые серьезно заболели, и по крайней мере двое умерли после обширного отека мозга и кровотечения. Эйтон и его коллеги обнаружили, что экспериментальные методы лечения с более высокой частотой АВСА также приводили к большему среднему увеличению размера желудочков.

«Я был просто потрясен, когда мы сопоставили эти данные, — говорит Эйтон. По его мнению, в этом есть логика, хотя связь не доказана. АВСА проявляется при сканировании головного мозга как воспаление, и в целом «нет никаких сомнений в том, что нейровоспаление может привести к нейродегенерации». Возможно, предполагает он, что у пациентов, у которых развивается АВСА, что обычно происходит в начале лечения, позже может развиться потеря объема мозга и желудочки, которые принимают больше жидкости.

В прошлом году основное исследование леканемаба, проведенное Eisai у 1795 пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера, показало, что антитело замедляло скорость снижения когнитивных функций на 27% через 18 месяцев по сравнению с людьми, принимавшими плацебо. Эксперты по болезни Альцгеймера согласились, что польза была скромной, но многие приветствовали результаты, потому что было так сложно найти лекарства, которые остановят разрушительную потерю когнитивных функций.

Чиновники FDA, которые одобрили заявку Eisai на леканемаб, отметили изменения объема мозга. Однако, как и компания, они не слишком беспокоились. Ведущий рецензент FDA «сомневается в клинической значимости изменений объема всего мозга и общего объема желудочков», пишет FDA в своем отчете. краткий обзор препаратаотчасти потому, что препарат достиг своей цели по замедлению снижения когнитивных функций.

Но исследователи говорят, что картина может быть намного сложнее. Общедоступная информация об уменьшении объема мозга и увеличении размера желудочков является средним значением для исследуемой популяции, и поэтому трудно определить, имеют ли некоторые люди более выраженные изменения в головном мозге и как они себя чувствуют. Как говорит Мадхав Тамбисетти, невролог из Университета Джона Хопкинса и глава отдела клинической и трансляционной нейробиологии в Национальном институте старения, «опубликованные результаты не дают никакой информации о том, связаны ли потеря объема мозга и увеличение объема желудочков с ухудшение клинических и когнитивных результатов» у отдельных пациентов. «Неполное сообщение о результатах… меня очень беспокоит».

Эйтон разделяет это мнение. «Недостаток информации усиливает мое беспокойство», — говорит он, призывая компании, в том числе Eisai, и органы регулирования лекарственных средств изучить этот вопрос и поделиться дополнительной информацией об испытаниях. «У вас есть больше данных — скажите нам, почему нам не следует беспокоиться».

FDA планирует заседание консультативного комитета к июлю рассмотреть вопрос о предоставлении полного одобрения леканемаба.