Исследователи обнаружили основанный на воде механизм смены пола человека на грани неопределенности развития

Исследователи из Медицинской школы Университета Индианы обнаружили молекулярный «зажимной» механизм в специфическом для мужчин комплексе белок-ДНК, мутация которого вызывает изменение пола: дети с XY-хромосомами, но женскими телами, состояние, называемое синдромом Свайера. Зажим использует молекулу воды, соединяющую мужской фактор (обозначенный как SRY) и контрольные участки ДНК на начальных этапах мужского развития.


Исследование сосредоточено на тонкой замене консервативного ароматического остатка в SRY (тирозин) близкородственным ароматическим остатком (фенилаланином). Клиническая мутация, общая для фертильного отца XY и его бесплодной дочери XY, помещает эмбриональный мужской переключатель на границу генетической функции. Два ароматических кольца, по-видимому, взаимозаменяемы в структуре белка, но различаются по своей способности заякоривать мостиковую молекулу воды в комплексе белок-ДНК.

«Потеря одного атома в SRY, атома кислорода в критическом тирозине, снижает устойчивость мужского развития», — сказал Майкл Вайс, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии. «Обычно у отца есть хромосомы XY, а у дочери — хромосомы XX, но в некоторых семьях дочери могут иметь хромосомы XY из-за мутации в SRY. Половые хромосомы могут дегенерировать в течение эволюционных временных масштабов, что приводит к рекрутированию новых вышестоящих переключателей по мере их появления. пути, определяющие самца, растут в обратном направлении. Такие начальные шаги могут быть незначительными с точки зрения биохимии».

В исследовании исследователи сосредоточились на положении 72 в ДНК-связывающем домене SRY, которое ранее не считалось представляющим особый интерес. Однако исследователи обнаружили, что тирозин в этом положении обеспечивает работу кинетического зажима, опосредованного водой, продлевая срок службы комплекса белок-ДНК. Этот механизм законсервирован во всех факторах SRY млекопитающих и широко наблюдается в родственном семействе факторов переключения у многоклеточных (и некоторых одноклеточных) животных. Последнее семейство, обозначенное как «SOX» (коробка HMG, связанная с SRY), имеет фундаментальное значение для формирования паттерна и развития многоклеточных животных.

Исследователи опубликовали две недавние статьи о своей работе в Frontiers in Endocrinology. В первом описываются их выводы, связанные с фокусированием на поле 72, а во втором описывается, как работает механизм зажима, опосредованный водой. Вайс сказал, что они называют это моделью «шалтай-болтай» из-за ускоренной разборки комплекса белок-ДНК, определяющего самца, в отсутствие опосредованного водой зажима.

«Потому что нормальная и мутантная версия SRY очень похожи в стандартных экспериментальных анализах», — сказал Джозеф Д. Ракка, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии и первый автор нового исследования. «Раскрытие механизма, опосредованного водой, заняло несколько лет. Критическое понимание было получено благодаря моделированию молекулярной динамики (МД) граничных молекул воды в этой системе».

«В МД-моделировании характерная молекула воды закреплена тирозином в качестве моста к ДНК: этот особый участок гидратации занят в течение тысяч пикосекунд, а затем уходит», — сказал Вайс. «Но тогда другая молекула воды в объемном растворителе почти сразу же вскочит на свое место, восстанавливая мостик».

Тонкое изменение от тирозина к фенилаланину изменяет такую ​​гидратацию, возмущение, которое распространяется от положения 72, которое, как предсказано, дестабилизирует последовательные контакты белок-ДНК в хвосте домена. Отсоединение хвоста должно ускорить диссоциацию комплекса белок-ДНК и, предположительно, специфичных для самцов ген-регуляторных сборок в генах-мишенях.

У детей женского пола XY с различиями в половой дифференциации из-за синдрома Свайера отсутствуют функциональные яичники, и они подвержены риску развития редких форм рака гонад с ранним началом. Распознавание этого синдрома важно для хирургического удаления половых желез до начала рака. В остальном у пораженной женщины нормальная матка и родовые пути, поэтому она может иметь детей после экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки.