«Первоначальные супер-энхансеры» дают ранний снимок механизмов, которые позволили создать многоклеточность

Новое исследование Чикагского университета показало, что тот же самый механизм, используемый клетками млекопитающих для управления клеточной дифференцировкой, также играет решающую роль в активации генов у дрожжей в ответ на стресс окружающей среды. Результаты, которые были опубликованы 17 ноября в Молекулярная клетка, предполагают, что эти машины, известные как транскрипционные конденсаты, являются древним, законсервированным инструментом, используемым эукариотическими клетками для обеспечения высокого уровня экспрессии генов на протяжении более миллиарда лет. Полученные данные помогают не только лучше объяснить, как клетки динамически реагируют на сигналы окружающей среды, но также имеют значение для понимания таких заболеваний человека, как рак и нейродегенерация.


Исследование расширяет существующие исследования транскрипционных конденсатов в клетках млекопитающих на дрожжи и их реакцию на тепловой шок — то, как клетки реагируют на высокие температуры. «Реакция на тепловой шок является древней», — сказал Дэвид Пинкус, доктор философии, доцент кафедры молекулярной генетики и клеточной биологии Калифорнийского университета в Чикаго. «Эта реакция существовала задолго до того, как появились люди — задолго до того, как появились даже дрожжи! Она предшествовала расколу между прокариотами и эукариотами, так что это действительно фундаментальная и важная клеточная реакция».

Транскрипционные конденсаты — это безмембранные компартменты — почти как органеллы, но лишенные мембраны — внутри ядра клетки, которые объединяют и концентрируют транскрипционные механизмы, чтобы обеспечить быструю и высокоуровневую транскрипцию специфических критических генов при определенных условиях. например, чтобы указать клеточную линию или в ответ на стресс.

В ответ на высокие температуры окружающей среды клетки включают молекулярных шаперонов, которые помогают поддерживать стабильность белка. Эта реакция теплового шока может быть захвачена раковыми клетками, чтобы помочь мутировавшим белкам оставаться свернутыми, и она разрушается при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, когда отсутствие молекулярных шаперонов приводит к чрезмерной агрегации белков.

«Мы знаем, что эта реакция на тепловой шок важна для здоровья человека, и мы знаем, что задействованные гены индуцируются в огромных количествах», — сказал Пинкус. «Но было не совсем ясно, как клетки смогли координировать этот ответ, чтобы управлять экспрессией этого гена».

Предыдущие исследования на клетках млекопитающих показали, что эукариоты используют эти безмембранные компартменты для управления высокоуровневой экспрессией генов, создавая концентраторы, где соответствующие последовательности ДНК и активаторы транскрипции могут собираться и управлять транскрипцией. В текущем исследовании исследователи использовали серию генетических мутаций, чтобы продемонстрировать, что дрожжевые клетки используют один и тот же механизм для координации реакции на тепловой шок.

«В нашем предыдущем исследовании мы увидели, что гены, регулируемые в ответ на тепловой стресс, объединяются в трехмерном пространстве для активации», — сказал Сурабхи Чоудхари, научный сотрудник лаборатории Пинкуса в Чикагском университете. «Это исследование предоставляет доказательства того, что эти гены управляются вместе в трехмерном пространстве этими биомеханическими конденсатами для облегчения транскрипции генов».

Это первый раз, когда эти конденсаты были обнаружены у неэукариотических видов, демонстрируя, что эти структуры очень древние, восходят к очень раннему общему предку и сохраняются у разных видов. «Это означает, что клетки осуществляют эту высокоуровневую экспрессию генов в течение миллиарда лет», — сказал Пинкус. «И когда эти конденсаты образуются, они не формируются в отдельном гене, а вместо этого обладают способностью объединять группу генов, чтобы активировать их все одновременно».

Результаты также устанавливают новую модель реакции дрожжей на тепловой шок. «До сих пор было неясно, как эти гены объединяются, чтобы обеспечить высокий уровень транскрипционной активности во время реакции на стресс», — сказал Чоудхари. «Теперь мы знаем, что ключевой ген, Hsf1, действует исключительным образом, собирая и концентрируя эти гены вместе в этих транскрипционных конденсатах и ​​добавляя другие гены для управления этой транскрипцией».