Общий вариант гена, связанный со смертностью от COVID

Возможно, это самая непонятная особенность COVID: то, что у одних людей проявляется в виде незначительных гриппоподобных симптомов, у других перерастает в тяжелое заболевание, инвалидность и даже ь. Новая статья опубликована в Природа может объяснить генетические основы этой дихотомии.


Исследователи продемонстрировали, что мыши с вариантами генов, ранее связанными с болезнью Альцгеймера, подвергались большему риску смерти при заражении COVID. А ретроспективный анализ показывает, что пациенты с теми же вариантами генов с большей вероятностью умирали от COVID на протяжении всей пандемии. Поскольку три процента населения мира обладают этими вариантами генов, результаты могут иметь значение для сотен миллионов людей во всем мире.

«Понятно, что возраст, пол и определенные предпосылки, такие как диабет, увеличивают риск неблагоприятных исходов, но эти факторы не полностью объясняют спектр последствий COVID», — говорит Сохейл Тавазои, профессор Леона Хесса из Университета Рокфеллера. «Мы впервые видим такой распространенный генетический вариант, связанный со смертностью от COVID».

Более пристальный взгляд на APOE

В предыдущей работе лаборатория Тавазои изучала ген под названием APOE, который играет роль в метастазировании рака. После демонстрации того, что ген подавляет распространение меланомы и регулирует противоопухолевый иммунный ответ, он и его команда начали более внимательно изучать его различные формы или аллели. У большинства людей есть форма под названием APOE3, но 40 процентов населения являются носителями по крайней мере одной копии варианта APOE2 или APOE4. Люди с APOE2 или APOE4 продуцируют белки, которые отличаются от белка APOE3 одной или двумя аминокислотами.

Одна или две аминокислоты имеют значение. Люди с APOE4 подвержены большему риску развития болезни Альцгеймера и атеросклероза, и Тавазои и Бенджамин Остендорф, научные сотрудники его лаборатории, продемонстрировали, что APOE4 и APOE2 влияют на иммунный ответ против меланомы. По мере развития пандемии Тавазои и Остендорф начали задаваться вопросом, могут ли варианты APOE также повлиять на исходы COVID. «Мы рассматривали только неинфекционные заболевания», — говорит он. «Но что, если варианты APOE также делают людей уязвимыми для инфекционного агента, такого как SARS-CoV-2? Могут ли они вызывать разные иммунные реакции против вируса?»

Чтобы выяснить это, Тавазои и его коллеги сначала подвергли более 300 мышей, сконструированных для переноса АРОЕ человека, адаптированной для мышей версии SARS-CoV-2, созданной коллегами Гансом-Генрихом Хоффманном и Чарльзом М. Райсом. Они обнаружили, что мыши с APOE4 и APOE2 с большей вероятностью умрут, чем мыши с более распространенным аллелем APOE3. «Результаты были поразительными», — говорит Остендорф, ведущий автор исследования. «Разницы всего в одной или двух аминокислотах в гене APOE было достаточно, чтобы вызвать серьезные различия в выживаемости мышей с COVID-19».

У мышей с APOE2 и APOE4 также было больше репликации вируса в легких и больше признаков воспаления и повреждения тканей. На клеточном уровне исследователи обнаружили, что APOE3, по-видимому, снижает количество вируса, проникающего в клетку, в то время как у животных с другими вариантами иммунный ответ на вирус был менее сильным. «В совокупности эти результаты показывают, что генотип APOE влияет на исходы COVID двумя способами, — говорит Остендорф, — путем модуляции иммунного ответа и предотвращения заражения клеток SARS-CoV-2».

К клинической практике