Исследователи получают представление о генетических и молекулярных механизмах, которые предрасполагают людей к болезни Альцгеймера

Исследователи Mount Sinai добились беспрецедентного понимания генетического и молекулярного механизма человеческой микроглии — иммунных клеток, находящихся в мозге, — что может дать ценную информацию о том, как они способствуют развитию и прогрессированию и (БА). Выводы группы были опубликованы в Генетика природы.


Работая со свежей тканью человеческого мозга, полученной путем биопсии или вскрытия у 150 доноров, исследователи определили 21 ген-кандидат риска и выделили один, SPI1как потенциальный ключевой регулятор микроглии и риска AD.

«Наше исследование является крупнейшим на сегодняшний день анализом микроглии свежих тканей человека на предмет генетических факторов риска, которые могут предрасполагать кого-то к болезни Альцгеймера», — говорит старший автор Панос Руссос, доктор медицинских наук, профессор психиатрии и генетических и геномных наук в Icahn. Медицинской школы на горе Синай и директор Центра нейрогеномики болезней. «Благодаря лучшему пониманию молекулярных и генетических механизмов, участвующих в функции микроглии, мы находимся в гораздо лучшем положении, чтобы разгадать регуляторный ландшафт, который контролирует эту функцию и способствует развитию болезни Альцгеймера. Это знание, в свою очередь, может проложить путь для новых терапевтических вмешательств». для болезни, которая в настоящее время не имеет эффективных методов лечения».

Микроглия в первую очередь отвечает за иммунный ответ в головном мозге, а также имеет решающее значение для развития и поддержания нейронов. В то время как предыдущие исследования, в том числе некоторые на горе Синай, определили, что микроглия играет ключевую роль в генетическом риске и развитии болезни Альцгеймера, мало что известно об эпигенетической механике того, как это происходит. Поскольку микроглию сложно изолировать в человеческом мозге, в большинстве предыдущих исследований использовались модели на основе животных или клеточных линий, которые не отражают истинную сложность функции микроглии в мозге. Еще одна проблема заключалась в том, чтобы связать вариации генетического риска БА с конкретной молекулярной функцией, поскольку эти факторы риска часто обнаруживаются в некодирующей части генома (то, что раньше называлось «мусорной ДНК»), которую труднее изучать.

Решение команды Mount Sinai состояло в том, чтобы получить доступ к свежей ткани мозга из биопсии или вскрытия, что стало возможным благодаря сотрудничеству между четырьмя биодепозитариями мозга, тремя на горе Синай и другим из Медицинского центра Университета Раша / Центра болезни Альцгеймера Раша. «Используя в общей сложности 150 образцов из этих источников, мы смогли выделить высококачественную микроглию, что дало беспрецедентное понимание генетической регуляции, отражая весь набор регуляторных компонентов микроглии как у здоровых, так и у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями», — объясняет доктор Руссос. .

Этот процесс — сравнение эпигенетики, экспрессии генов и генетической информации из образцов пациентов с болезнью Альцгеймера и пациентов здорового возраста — позволил исследователям всесторонне описать, как функции микроглии генетически регулируются у людей. В рамках своего статистического анализа они расширили результаты предыдущих исследований ассоциации всего генома, чтобы связать выявленные генетические варианты, предрасполагающие к болезни Альцгеймера, со специфическими регуляторными последовательностями ДНК и генами, нарушение регуляции которых, как известно, непосредственно способствует развитию заболевания. Далее они описали общеклеточные регуляторные механизмы как способ идентификации генетических областей, участвующих в специфических аспектах активности микроглии.

В результате их исследования появились новые знания о SPI1 ген, уже известный ученым, как основной фактор транскрипции микроглии, регулирующий сеть других факторов транскрипции и генов, генетически связанных с БА. Данные, которые собирает команда, также могут быть важны для расшифровки молекулярных и генетических загадок других нейродегенеративных заболеваний, в которых играет роль микроглия, включая болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз.

Доктор Руссос признает, что его команде предстоит еще много работы, чтобы полностью понять, как идентифицированные гены способствуют развитию и прогрессированию болезни Альцгеймера и как на них можно воздействовать с помощью новых терапевтических средств. Однако его очень воодушевляют результаты анализа отдельных клеток в его лаборатории микроглии с использованием очень сложных инструментов, которые раскрывают уникальные взаимодействия между различными типами иммунных клеток в мозге и его периферии, связанные с нейродегенеративными заболеваниями. «Мы видим очень интересные результаты в наших данных по отдельным клеткам, — сообщает доктор Руссос, — и это еще больше приближает нас к пониманию генетически обусловленных вариаций и клеточно-специфических взаимодействий наследственных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера».