При болезни Краббе нейроны могут вызывать собственное разрушение

Согласно новому исследованию, опубликованному 5 июля в журнале с открытым доступом, дефект гена, лежащий в основе и Краббе, вызывает дегенерацию ов напрямую, независимо от его воздействия на другие типы клеток. ПЛОС Биология Daesung Shin из Университета Буффало, США, и его коллеги. Открытие представляет новый механизм действия мутантного гена, представляя более точную картину болезненного процесса, который может помочь в разработке методов лечения.


Болезнь Краббе — редкое аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене галактозилцерамидазы (GALC). GALC представляет собой фермент, активный в лизосомах, и его отсутствие приводит к накоплению липидного психозина. Накопление психозина в головном мозге и других местах вызывает дестабилизацию клеточных мембран, дегенерацию и гибель клеток. Потеря миелиновой изоляции вокруг нервов является основным патологическим признаком болезни Краббе, и олигодендроциты, вырабатывающие миелин, естественным образом рассматривались как движущие силы патологического процесса, а дегенерация нейронов является вторичным следствием этой потери миелина.

Другие, более свежие данные свидетельствуют о том, что нейроны могут быть затронуты независимо, но эту гипотезу трудно проверить, поскольку GALC повсеместно экспрессируется в головном мозге, и его потеря, связанная с заболеванием, происходит во всех типах клеток. Чтобы преодолеть этот барьер, авт. создали мышиную модель, в которой экспрессия GALC отключалась только в нейронах, сохраняя активность нормального гена в других местах.

Они обнаружили, что психозин накапливается в нейронах, что приводит к лизосомам аномальной формы, опухшим аксонам и повышенной гибели нейронов, а также к нейровоспалению и дефициту двигательных способностей и координации у мышей. Хотя потери олигодендроцитов не было, отсутствие экспрессии GALC в нейронах действительно приводило к снижению миелинизации, предположительно из-за токсического воздействия на миелиновые оболочки накопленного психозина.

«Наши результаты впервые показывают, что экспрессия галактозилцерамидазы в нейронах необходима для поддержания и защиты функции нейронов, независимо от ее воздействия на миелин-продуцирующие олигодендроциты», — сказал Шин. «Эти результаты свидетельствуют о том, что отсутствие фермента в нейронах может непосредственно способствовать патогенезу болезни Краббе, и что для достижения полной эффективности в лечении этого заболевания может потребоваться устранение нейронной экспрессии галактозилцерамидазы».

Шин добавляет: «Наше исследование является первой попыткой в ​​доклинической модели живых животных напрямую исследовать нейрональную роль галактозилцерамидазы гена болезни Краббе. особенно новым и захватывающим, предполагая, что, независимо от миелина и других типов клеток головного мозга, нейрональная галактозилцерамидаза играет основную роль в гомеостазе нейронов, и, таким образом, нейроны с истощенным запасом галактозилцерамидазы могут в первую очередь способствовать развитию болезни Краббе. новая функция, не связанная с ее канонической ролью в миелинизации, усиление галактозилцерамидазы в нейронах, вероятно, повысит эффективность терапевтических вмешательств при болезни Краббе».