Органоиды обнаруживают сходство между миотонической дистрофией 1 типа и синдромом Ретта

Миотоническая дистрофия 1 типа (СД1) — наиболее распространенная форма мышечной дистрофии, характеризующаяся прогрессирующей мышечной атрофией и слабостью и вызванная аномально повторяющимися сегментами ДНК, которые транскрибируются в токсичные молекулы РНК. Вместо того, чтобы переносить инструкции гена для трансляции в белки, эти молекулы РНК накапливаются в клетках, нарушая клеточный механизм.



Синдром Ретта (РС) — это редкое генетическое неврологическое заболевание, которое влияет на развитие мозга, приводя к прогрессирующей потере двигательных навыков и речи в раннем возрасте.

В онлайн-выпуске журнала от 29 июня 2022 г. Наука Трансляционная медицинаисследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего использовали трехмерные мозговые органоиды — самоорганизующуюся ткань, выращенную из стволовых клеток, которая имитирует неврологические функции — чтобы обнаружить фундаментальное сходство между DM1 и RS и, возможно, терапевтические возможности.

«Мы обратились к 3D-органоидам головного мозга, которые имитируют развивающуюся кору головного мозга человека, чтобы изучить влияние расширения повторов CTG на нейронные процессы», — сказала первый автор Кэтрин Морелли, доктор философии, научный сотрудник лаборатории старшего автора Джина Йео, доктора философии, профессора. клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Это модель, которую можно создать из линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от реальных пациентов с СД1, которые несут эти токсичные агрегаты РНК. Она имитирует развитие коры головного мозга. в утробе

В отличие от других типов мышечной дистрофии, у пациентов с СД1 часто проявляются прогрессирующие нейрокогнитивные симптомы, трудности в обучении и социальные трудности, которые могут быть похожи на расстройства аутистического спектра. Недавние клинические данные показали, что чем выше число унаследованных повторов ДНК, тем раньше появляются симптомы и тем больше влияние болезни на центральную нервную систему.

Современные методы лечения СД1 нацелены только на дефекты скелета и сердечной мышцы. Исследования Йео и его коллег показали, что белки CRISPR/Cas, нацеленные на РНК, могут связываться с повторяющейся РНК в живых клетках человека и обращать маркеры заболевания в скелетных мышцах мышиных моделей СД1.

«Тем не менее, отсутствие клеточной модели человеческого мозга ограничивало наше понимание того, как токсичная РНК может вызывать когнитивные симптомы, и препятствовало усилиям по разработке эффективной комплексной терапии», — сказал Морелли.

В последнем исследовании ученые упаковали компактный белок CRISPR/Cas, нацеленный на РНК, в вирусные векторы, а затем добавили их к органоидам мозга при СД1. Они обнаружили, что белки разрушают токсичные агрегаты РНК, и ученые могут наблюдать и контролировать каскад событий.