Новое доклиническое лекарство может иметь потенциал для борьбы с депрессией, травмами головного мозга и когнитивными расстройствами

Джеймс Бибб, доктор философии, и его коллеги описали новое доклиническое лекарство, которое может иметь потенциал для борьбы с депрессией, травмами головного мозга и заболеваниями, нарушающими когнитивные функции. Препарат, который особенно проникает в мозг, ингибирует фермент киназу Cdk5.


Cdk5 является важным регулятором передачи сигналов в нейронах головного мозга. За три десятилетия исследований он был вовлечен в нейропсихиатрические и нейродегенеративные состояния, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Отключение фермента у мышей делает их устойчивыми к стрессу, улучшает их познавательные способности, защищает нейроны от инсульта и травм головы и уменьшает нейродегенерацию.

В то время как ингибиторы Cdk5 могут предложить потенциальные терапевтические преимущества и новые способы изучения основных функций мозга, предшествующие соединения против Cdk5 первого и второго поколения в значительной степени блокируются гематоэнцефалическим барьером, который ограничивает движение растворенных веществ из крови в центральную нервную систему. внеклеточная жидкость системы. На сегодняшний день ни один ингибитор Cdk5 не одобрен для лечения каких-либо психоневрологических или дегенеративных заболеваний.

Бибб и его коллеги теперь сообщают подробности об их анти-Cdk5, проникающем в мозг соединении, 25-106. Они также показывают, что системное введение 25-106 изменяет нейроповедение у мышей, уменьшая тревожное поведение.

«Как, возможно, первый надежный системный ингибитор, 25-106 представляет собой захватывающий, расширяемый и переводимый фармакологический инструмент для изучения функции активности Cdk5 у животных дикого типа», — сказал Бибб, профессор Университета Алабамы в отделении хирургии Бирмингема. . «Достижение системной применимости можно считать шагом вперед к тестированию ингибиторов Cdk5 для лечения нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний. Это создает многообещающие перспективы для будущих исследований по оценке эффектов проникающих в мозг ингибиторов Cdk5 для борьбы со стрессом, тревогой, депрессией, зависимостью. , рак и нейродегенерация».

Исследование «Системное введение проникающего в мозг ингибитора Cdk5 изменяет нейроповедение» опубликовано в журнале Границы фармакологии.

В статье исследователи описывают синтез ингибитора на основе аминопиразола, и они использовали молекулярное моделирование, чтобы показать, что 25-106, по-видимому, занимает тот же карман гидрофобного связывания, что и хорошо зарекомендовавший себя ингибитор Cdk5 росковитин.

Они показали, что 25-106 ингибирует активность Cdk5 дозозависимым образом в срезах полосатого мозга ex vivo и что он также проникает в мозг после системного введения мышам для ингибирования Cdk5 in vivo. Они измерили фармакокинетические и фармакодинамические параметры 25-106 в плазме крови и головном мозге мышей, а также внецелевое распределение 25-106 в печени и почках.

Мыши, которым вводили системный препарат 25-106, демонстрировали модулированное нейроповедение в тесте лабиринта открытого поля и тесте подвешивания за хвост, анксиолитические изменения, которые ранее были связаны с мышами с нокаутом Cdk5.