Химики синтезировали психотропное соединение из тропического дерева

Кора Гальбулимима бельгравеана Дерево, встречающееся только в отдаленных тропических лесах Папуа-Новой Гвинеи и северной Австралии, уже давно используется коренными народами как для лечения, так и для церемоний. Чай, заваренный из коры, не только вызывает состояние, похожее на сон, но, как говорят, облегчает боль и лихорадку. Чтобы исследовать эти эффекты, исследователи выделили более 40 уникальных химических веществ из коры деревьев, но изо всех сил пытались воспроизвести соединения в лаборатории или изучить их биологию.


Теперь ученые Scripps Research разработали метод синтеза одного из этих химических веществ, известного как GB18. Их подход, описанный онлайн в журнале Природа 12 мая 2022 г. включает новый тип реакции, которая может быть полезна при синтезе других химических веществ. Это также позволило им произвести достаточное количество GB18, чтобы изучить его воздействие на клетки человеческого мозга и обнаружить, что это химическое вещество связывается с опиоидными рецепторами — теми же молекулами, на которые нацелены многие болеутоляющие средства. Однако в то время как опиоидные обезболивающие активируют эти рецепторы, GB18 отключает их — функция, которая, как предполагают некоторые исследователи, может быть полезна при лечении депрессии и тревоги.

«Это говорит о том, что западная медицина не захватила рынок новых терапевтических средств; есть традиционные лекарства, которые все еще ждут своего изучения», — говорит старший автор Райан Шенви, доктор философии, профессор химии в Scripps Research. «Мы надеемся, что сможем превратить GB18 в полезное лекарство».

В 1950-х годах Гальбулимима бельгравеана привлек внимание австралийских исследователей, которые начали выделять и изучать его химические вещества, называемые алкалоидами ГБ. Было обнаружено, что некоторые алкалоиды ГБ уменьшают спазм гладкой мускулатуры. У одних учащалось сердцебиение, у других уменьшалось. Структурный выброс, GB18, влиял на поведение мышей и оказался психотропным. Но без возможности воссоздать соединения в лаборатории было трудно в дальнейшем использовать их потенциальную терапевтическую ценность.

В то время как некоторые сотрудники лаборатории Shenvi недавно разработали способы синтеза других алкалоидов ГБ, описанных в Наука в марте 2022 г. — аспирант Скриппса Стоун Ву занялся GB18. Его структура была особенно сложной: химическое кольцо было спрятано в труднодоступном кармане, как ручка кружки, прикрепленная к внутренней части чашки, а не снаружи. Однако Ву обнаружил серию химических стадий, которые могли создать желаемую структуру, точно имитирующую структуру GB18, встречающуюся в природе в Гальбулимима бельгравеана лай.

«Стоун смог придумать эту прекрасную хореографию для объединения небольших химических веществ, чтобы собрать сложное созвездие, которое представляет собой GB18», — объясняет Шенви. «Он разработал беспрецедентный способ создания этого мотива кольца».

Фактически метод, который разработал Ву, позволял ему контролировать, к какой стороне GB18 можно прикрепить кольцо — нововведение, имеющее значение для создания вариантов GB18, а также для проведения других химических синтезов с участием подобных колец.

«То, как мы смогли эффективно собрать эти молекулярные соединения, может оказаться полезным в других контекстах», — говорит Ву.

Как только у исследователей появились средства для синтеза GB18, они произвели его в количестве, достаточном для использования в экспериментах по скринингу, проводимых в рамках Программы скрининга психоактивных веществ Национального института психического здоровья под руководством профессора Брайана Рота из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. Эти скрининги показали, что GB18 связывается с двумя разными опиоидными рецепторами в головном мозге. Эти рецепторы никогда ранее не были идентифицированы как мишени для каких-либо алкалоидов ГБ и представляют собой первые новые рецепторы, связанные с Гальбулимима бельгравеана деятельности более 35 лет.