Снижение содержания меди в организме изменяет метаболизм рака, чтобы снизить риск агрессивного рака груди

По данным нового исследования исследователей из Weill Cornell Medicine и Memorial Sloan Kettering Cancer Centre ( МСК). Открытие основных механизмов того, как истощение запасов меди может помочь уменьшить метастазирование при раке груди, поможет разработать план будущих клинических испытаний.


В серии исследовательских работ с 2013 по 2021 год исследователи Weill Cornell Medicine показали, что в клинических испытаниях фазы II, когда пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы высокого а (TNBC) лечили препаратом, снижающим уровень меди в е. их тела, это увеличивало период времени до того, как их рак рецидивировал и распространялся или метастазировал. В текущем исследовании, опубликованном 15 декабря в Общение с природойs, и во главе с первым автором Дивья Рамчандани, научным сотрудником кардиоторакальной хирургии в Weill Cornell Medicine, исследователи использовали модели животных, чтобы лучше понять, почему это так.

«Одной из отличительных черт TNBC является то, что это очень агрессивная, трудно поддающаяся лечению форма заболевания с высокой частотой рецидивов метастазов и небольшим количеством вариантов лечения», – сказал соавтор исследования доктор Вивек Миттал, директор по исследованиям в Neuberger. Центр рака легких Бермана и профессор кардиоторакальной хирургии Ford-Isom в Weill Cornell Medicine. «Даже после хирургического вмешательства и другого лечения частота рецидивов высока, что, как правило, происходит на ранней стадии. В результате необходимы более эффективные методы лечения, направленные именно на этот тип рака».

Многие биологические процессы, происходящие внутри клеток, требуют наличия атомов металлов. Хотя железо, пожалуй, более известно, медь стала играть важную роль. Медь необходима для процесса, называемого окислительным фосфорилированием (OXPHOS), который клетки используют для выработки энергии в органеллах, называемых митохондриями. Доктор Миттал показал, что метастатические раковые клетки в TNBC имеют высокие уровни внутриклеточной меди и повышенные уровни OXPHOS по сравнению с неметастатическими клетками. Исследователи выдвинули гипотезу, что метастатическим клеткам может потребоваться много энергии для распространения на другие части тела и создания магазина, блокируя доступность меди, тем самым отключая их источник питания, что может быть хорошим способом предотвратить перемещение этих клеток.

Чтобы снизить уровень меди, исследователи как в более раннем клиническом испытании, так и в недавнем исследовании на животных использовали лекарство под названием тетратиомолибдат (TM), которое разрабатывается для лечения расстройства накопления меди, называемого болезнью Вильсона. На мышиных моделях TNBC они обнаружили, что, когда уровень меди в организме истощался, первичные опухоли продолжали расти, в то время как способность рака метастазировать значительно снижалась.

Более пристальный взгляд на раковые клетки, обработанные ТМ, обнаружил, что эти клетки изменили свой таким образом, что им стало труднее вырабатывать энергию. Интересно, что это нарушение энергетического статуса запустило важнейший датчик энергии AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK). В отдельном исследовании исследователи также обнаружили, что снижение уровня меди влияет на ремоделирование коллагена в так называемой преметастатической нише – областях тела, где раковым клеткам-изгоям легче закрепиться. Это помогло объяснить, как ТМ может затруднить перемещение клеток TNBC для колонизации отдаленных органов.

«Эта статья основана на исследовании, начатом в клинике, которое мы вернули в лабораторию», – сказала соавтор доктор Линда Вахдат, профессор медицины в Weill Cornell Medicine, онколог в MSK и руководитель отделения онколог и клинический директор онкологической службы больницы Норуолк. «Теперь это превратилось в очень интересную науку, которую мы можем продвинуть в более крупное клиническое испытание».

«Мы можем использовать эту информацию для планирования нашего большого рандомизированного исследования рака груди», – сказал доктор Миттал. В исследовании, которое будет фазой II исследования с участием 177 пациентов, будет рассмотрено использование ТМ в качестве адъювантного лечения (одно из которых назначается после завершения другого лечения) для снижения риска рецидива рака у пациентов с TNBC. Ожидается, что в исследование начнут набирать пациентов осенью 2022 года через Консорциум трансляционных исследований рака молочной железы, поддерживаемый Фондом исследований рака молочной железы, при дополнительной поддержке со стороны программы NCI NExT.

В более раннем испытании, сказал доктор Вахдат, у пациентов было очень мало побочных эффектов от ТМ, которую принимают два-три раза в день в виде таблеток. «Мы истощаем медь у пациентов до уровня, при котором нормальные функции клеток все еще могут иметь место, а процессы, связанные с опухолями, – нет», – сказала она.