FDA скоро примет решение о противовирусной таблетке Merck Covid-19. Это многообещающе, но есть и опасения

Денисон сказал да, и шесть лет спустя он очень рад, что остался.

Коллега Денисона, Джордж Пейнтер, «охотник за наркотиками» из Университета Эмори в Атланте. За обедом он показал результаты лаборатории Денисона, полученные с помощью нового противоного соединения, теперь известного как молнупиравир.

«Это просто сбило меня с толку», – сказал Денисон, специалист по инфекционным заболеваниям в Медицинском центре Университета Вандербильта. «С увеличением концентрации препарата способность вируса к росту резко упала».

В лаборатории Пейнтера изучали эффект молнупиравира против вируса гриппа и вируса чикунгунья, который распространяется комарами. После встречи в Алабаме Пейнтер отправил часть соединения Денисону, который в своей лаборатории опробовал его против вируса, вызывающего респираторный синдром на Ближнем Востоке.

«Мы поразили нас своей эффективностью», – вспоминает Денисон.



В то время ни Пейнтер, ни Денисон – ни кто-либо еще – не знали, что впереди еще одно важное потенциальное практическое применение молнупиравира.

Он предназначен для борьбы с SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим .

Merck и Ridgeback Biotherapeutics теперь владеют молнупиравиром, и 30 ноября группа консультантов по инфекционным заболеваниям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассмотрит результаты своего клинического испытания и решит, следует ли рекомендовать разрешение на экстренное использование препарата для лечения ранней стадии. COVID-19.

Результаты, которые еще не были рассмотрены FDA или опубликованы в медицинском журнале, довольно ошеломляют: таблетка снизила количество госпитализаций и смертность примерно на 50%, согласно октябрьскому пресс-релизу Merck.

«Я хотел кричать с крыш о молнупиравире, так что это все равно что отправить нашего ребенка в колледж», – сказал Денисон.

Но не совсем ясно, какой табель получит ребенок.

Молнупиравир действует несколько необычно, и есть опасения, что он может быть небезопасным для развивающегося плода. Клинические испытания компании не включали беременных женщин, и Дарья Хазуда, возглавляющая исследование молнупиравира компании Merck, говорит, что FDA может ограничить его использование у беременных женщин.

Также есть опасения, что таблетка может привести к развитию устойчивых к вакцине мутаций Covid-19. Хазуда сказал, что исследование Merck показывает, что препарат не вызывает таких штаммов.

В конце концов, FDA и его советники должны будут использовать доступные данные, чтобы взвесить, оправдывает ли препарат его потенциальные риски.

«Мы должны беспокоиться об опасностях для беременных женщин и об опасностях развития резистентности. Но если у нас есть действующее лекарство, нам нужно это лекарство. Нам просто нужно выяснить, как лучше всего использовать его с учетом его ограничений», – сказал доктор. Эрик Рубин, эксперт по инфекционным заболеваниям Гарвардской школы общественного здравоохранения Т.Х. Чана и главный редактор журнала New England Journal of Medicine.

«Драматические» результаты испытаний

Врачам нечего предложить пациентам на ранних стадиях Covid-19.

Существует одобренное FDA лечение раннего Covid, но моноклональные антитела включают уколы или инфузию, и пациентам часто трудно получить доступ к ним.

Однако молнупиравир – это таблетка, и ее легко может прописать врач, взять в аптеке и принять дома. Вот почему это важно, если FDA разрешит препарат.

Регулирующие органы Великобритании одобрили препарат 4 ноября.
В разработке есть еще одна противовирусная таблетка. 11 октября компания Merck обратилась в FDA за разрешением на использование молнупиравира, а на прошлой неделе компания Pfizer подала заявку на разрешение на выпуск своей противовирусной таблетки Covid-19. FDA еще не назначило дату для своей консультативной группы для проверки препарата Pfizer.

В клинических испытаниях Merck и Pfizer участники принимали препарат через несколько дней после того, как почувствовали симптомы Covid-19.

Согласно данным клинических испытаний, предоставленных Merck и Pfizer, препараты оказались очень эффективными. Фактически, они работали настолько хорошо, что в обоих случаях независимая комиссия по мониторингу клинических испытаний предложила прекратить испытания, чтобы компании могли подать заявку в FDA.

Merck запрашивает разрешение FDA на экстренное использование противовирусного препарата Covid-19 молнупиравир
В клиническом испытании Merck около половины из 762 участников получали молнупиравир, а другой половине – плацебо – таблетку, которая ничего не делает, – и ни пациенты, ни их врачи не знали, кто какие.

Прошло около месяца, и 45 участников, получивших плацебо, были госпитализированы, и девять из них умерли. Среди группы, получившей препарат, 28 были госпитализированы, и никто не умер.

«Для меня игра меняет правила игры – 9 и 0. Это довольно впечатляюще», – сказал доктор Питер Хотез, специалист по инфекционным заболеваниям из Медицинского колледжа Бейлора.

«Эти результаты впечатляют. Они не малозаметны», – добавил Рубин, эксперт по инфекционным заболеваниям из Гарварда.

‘Кодирование катастрофы'

Когда ученые Брэндон Мэлоун и Элизабет Кэмпбелл писали о противовирусном препарате Merck, они назвали свою статью «Молнупиравир: код катастрофы».

Они считали это комплиментом.

Препарат разрушает то, как вирус Covid-19 копирует себя. Вирус представляет собой РНК-вирус, а это означает, что его генетический материал хранится в РНК, а не в ДНК. РНК имеет четыре основания, которые называются A, C, G и U. Когда вирус реплицируется, C всегда соединяется с G, а A всегда соединяется с U.

Все, что нарушает эти пары, остановит вирус на его пути – и именно для этого предназначен молнупиравир.

Препарат маскируется под основу, которая выглядит как C, но не всегда действует как настоящая C, и поэтому иногда сочетается с A вместо G.

«Поддельный C становится беспорядочным и соединяется с неправильным партнером, и теперь геном не тот, каким он должен быть, и вирус истощается и умирает», – сказал Кэмпбелл, доцент-исследователь из Университета Рокфеллера.

‘Смертельный мутагенез'

Этот механизм называется «летальным мутагенезом», – написали Кэмпбелл и ее соавтор в сентябрьской статье в журнале Nature Structural and Molecular Biology.

Несколько других противовирусных препаратов использовали этот механизм или что-то подобное, и теоретически высказывались опасения по поводу «нецелевых эффектов»: хотя лекарство предназначено для воздействия только на генетический материал вируса, что, если оно непреднамеренно также влияет на человеческий генетический материал?

«Потенциальные нецелевые эффекты потребуют дальнейшего изучения», – заключили Кэмпбелл и ее коллега в своей статье в Nature.

Ученый Калифорнийского технологического института был гораздо более резок в письме, которое он написал в начале этого месяца в FDA.

«Каждое обсуждение и решение этого Консультативного комитета и FDA имеет важное значение. Однако, учитывая потенциальное влияние на мир, это решение – разрешать ли молнупиравир и при каких условиях – может быть одним из наиболее значимых (решений) из всех, “написал Рустем Исмагилов, профессор химии и химической инженерии Калифорнийского технологического института, который провел исследование Covid-19.

В интервью CNN Хазуда, вице-президент по обнаружению инфекционных заболеваний в Merck, высказал опасения, что молнупиравир может привести к устойчивым к вакцинам мутациям и что препарат может быть вредным для развивающегося плода.

Когда люди заражаются Covid-19, вирус действительно мутирует внутри инфицированного человека. Хазуда сказал, что мутации не более распространены среди участников клинических испытаний, принимавших молнупиравир, чем среди тех, кто принимал плацебо. И для всех участников она сказала, что мутации не новы.

Pfizer запрашивает разрешение FDA на экстренное использование своей экспериментальной противовирусной таблетки Covid-19

«Каждая из мутаций – это мутации, которые наблюдались ранее и в настоящее время циркулируют», – сказал Хазуда, вирусолог.

Что касается возможного вреда для развивающегося плода, Хазуда сказал, что, возможно, FDA может ограничить использование препарата для беременных женщин.

«Точный язык, который будет использоваться на этикетке, еще не определен, и все еще ведутся переговоры с агентством», – сказал Хазуда.

Хотез, эксперт по инфекционным заболеваниям Бэйлора, отмечает, что нет никаких оснований полагать, что молнупиравир может повлиять на генетику человека.

«Это скорее теоретическая проблема, но о ней нужно помнить», – сказал Хотез. «Думаю, я бы побеспокоилась о приеме этого препарата, если бы была беременна»,

«Если бы я была беременна, я бы не приняла это», – добавил Кэмпбелл, биохимик Рокфеллера. «Я предполагаю, что FDA не разрешит применять молнупиравир беременным женщинам».

Эти опасения, вероятно, станут предметом серьезного обсуждения, когда 30 ноября Консультативный комитет FDA по противомикробным препаратам соберется для рассмотрения заявки Merck на применение в экстренных случаях.

Если комитет оценит препарат – с ограничениями или без ограничений в отношении того, кто может его получить, – тогда само FDA вынесет решение, которое может быть принято в течение нескольких дней.

«Противовирусные препараты – это хорошо. Это просто хорошо. Нам действительно нужно остерегаться таких проблем, как мутагенез, мы должны следить за сопротивлением и смотреть, есть ли стратегии для снижения этого риска», – сказал Рубин из Гарварда. инфекционист. «Но ничего себе – было бы здорово иметь что-нибудь – если данные Merck верны – чтобы снизить риск госпитализаций и смерти на 50%. Это потрясающе».

Долгая дорога к молнупиравиру

Каким бы ни было окончательное решение FDA, молнупиравир оказался долгим.

Пейнтер, ученый из Эмори, которому приписывают открытие молнупиравира, начал изучать его в 2013 году, выбирая его из множества других потенциальных соединений, которые он рассматривает каждый год.

«Я считаю Джорджа Пейнтера охотником за наркотиками, и я не думаю, что люди осознают это, но это невероятно редкая порода», – сказал Тодд Шерер, заместитель вице-президента по исследованиям Управления трансфера технологий Эмори. «Только одна из 10 000 новых молекул выйдет на рынок».

Пейнтер отказался от интервью для этой истории.

Администрация Байдена планирует объявить о покупке экспериментальной противовирусной таблетки Covid-19 от Pfizer
По словам Эмори, разработка молнупиравира, который первоначально назывался EIDD-2801, финансировалась за счет ресурсов Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Агентства по снижению угроз обороны.

В январе 2020 года Пейнтер встретился с Венди Холман, генеральным директором Ridgeback Biotherapeutics, на научной конференции. Эмори и Риджбек объединились, и сначала они рассматривали возможность использования молнупиравира для лечения лихорадки Эбола, но затем изменили курс, когда в следующие несколько месяцев началась пандемия Covid-19, по словам Дэвидсона Голдина, представителя Ridgeback.

Если молнупиравир выйдет на рынок, это будет первый продукт для группы Painter, Drug Innovation Ventures в Emory, созданной в 2012 году.

Денисон, профессор Вандербильта и один из первых сотрудников Painter, вспоминает день шесть лет назад, когда он впервые услышал о наркотике за обедом в Бирмингеме, штат Алабама.

«Некоторые вещи в жизни просто преобразуют», – сказал он.

Эта история была обновлена, чтобы исправить название Ridgeback Biotherapeutics.