Хронический стресс и депрессия усиливают этот мозговой рецептор; Новое исследование показывает, как его заблокировать

Ученые из Scripps Research, Флорида, определили структуру, близкую к атомной, необычного рецептора клеток мозга под названием GPR158, который был связан с депрессией и тревогой. Структурное исследование выявляет как рецептор, так и его регулирующий комплекс, продвигая понимание базовой биологии клеточных рецепторов. Это также позволяет работать над потенциальными терапевтическими средствами, предназначенными для блокирования GPR158 в качестве стратегии лечения депрессии, беспокойства и, возможно, других расстройств настроения.


В исследовании, опубликованном 18 ноября в журнале Наука, исследователи использовали ультрахолодную одночастичную электронную микроскопию или крио-ЭМ, чтобы нанести на карту атомную структуру GPR158 с разрешением около одной трети миллиардной метра как отдельно, так и когда он связан с группой. белков, которые опосредуют его активность.

«Мы изучали этот более 10 лет и много изучили его биологические исследования, поэтому мне действительно приятно впервые увидеть, как он устроен», – говорит ведущий автор Кирилл Мартемьянов, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой. отдела неврологии в Scripps Research.

Клиническая депрессия, также называемая большим депрессивным расстройством, по оценкам, поражает примерно 20 миллионов человек в Соединенных Штатах в любой конкретный год. Современные методы лечения воздействуют на другие известные рецепторы, включая моноамин, но не всегда эффективны для всех людей, и необходимы альтернативные варианты.

Мартемьянов и его команда обнаружили в исследовании 2018 года, что GPR158 присутствует в необычно высоких концентрациях в префронтальной коре людей, у которых на момент смерти диагностировано большое депрессивное расстройство. Они также обнаружили, что подвергание мышей хроническому стрессу увеличивает уровни этого рецептора в префронтальной коре головного мозга мышей, что приводит к депрессивному поведению, тогда как устранение активности GPR158 у мышей, находящихся в хроническом стрессе, делает их устойчивыми к депрессии и последствиям стресса. Кроме того, активность рецептора GPR158 также связана с раком простаты.

Исторически GPR158 было непросто изучить. Он называется «сиротским рецептором», потому что ученые еще не определили молекулу, отвечающую за включение его сигнальной функции, как это происходит при щелчке переключателя. также считается необычным, потому что в мозге, в отличие от большинства рецепторов в его семействе, он существует в тесной связи с белковым комплексом, называемым сигнальным комплексом RGS. RGS – это сокращение от «регулятор передачи сигналов G-белка», и он действует как мощный тормоз клеточной передачи сигналов. Однако было неясно, почему GPR158 задействует это.

В новом исследовании определение структуры рецептора дало много понимания того, как работает GPR158. Во-первых, ученые обнаружили, что он связывает комплекс RGS таким же образом, как многие рецепторы обычно задействуют свои обычные преобразователи, что привело к идее, что он использует белки RGS в качестве средства передачи своего сигнала. Во-вторых, структура показала, что существует в виде двух взаимосвязанных копий белков GPR158, стабилизированных фосфолипидами.

«Это связанные с жиром молекулы, которые эффективно скрепляют вместе две половины рецептора», – объясняет Мартемьянов.

Наконец, на другой стороне рецептора, обращенной за пределы клетки, был обнаружен необычный модуль, называемый кэш-доменом. Авторы считают, что кэш-домен служит ловушкой для молекул, активирующих GPR158. Кэш-домены никогда ранее не наблюдались в рецепторах такого типа, что демонстрирует уникальную биологию этого рецептора-сироты.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments