Ученые исключили ключевой признак болезни Альцгеймера в модели животных

Исследование, проведенное учеными из Юго-Западного Университета штата Калифорния, показало, что изменение биохимии частей клеток головного мозга устраняет образование бета-амилоидных бляшек на мышиной модели и . Находка, опубликованная в электронная жизнь, может в конечном итоге привести к лечению, предотвращающему нарушение памяти у людей.


«Мы предполагаем, что лекарства, которые действуют на тот же белок, который мы подавляли у этих мышей, могут когда-нибудь сыграть такую ​​же роль при болезни Альцгеймера, как статины при сердечных заболеваниях, помогая предотвратить развитие этого состояния», — сказал Йоахим Герц, доктор медицины, профессор Молекулярная генетика, неврология и неврология в UTSW. Доктор Герц руководил исследованием, а аспирантка Конни Вонг была соавтором.

Почти 6 миллионов американцев страдают болезнью Альцгеймера, причем у подавляющего большинства из них развивается поздняя форма, которая возникает после 65 лет. Болезнь Альцгеймера характеризуется наличием в клетках мозга внеклеточных бляшек, состоящих из белка, называемого бета-амилоидом, и внутриклеточных клубков из аномальной формы. белка, называемого тау. Хотя причины заболевания точно не определены, ученым давно известно, что наиболее значительным генетическим фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера является аполипопротеин E4 (ApoE4), один из трех вариантов белка, участвующего в метаболизме жиров у млекопитающих. У людей наличие варианта ApoE4 снижает средний возраст начала болезни Альцгеймера на несколько лет по сравнению с наиболее распространенным вариантом ApoE3, в то время как более редкий вариант ApoE2, по-видимому, оказывает защитное действие против этого заболевания.

Г-жа Вонг объяснила, что три версии ApoE очень похожи по структуре: по сравнению с ApoE2, ApoE3 содержит одну аминокислотную замену, в результате чего этот белок имеет более положительный заряд. Вариант ApoE4 содержит две аминокислотные замены, что приводит к наивысшему положительному заряду из трех форм белка ApoE. Механизм, с помощью которого эти различия влияют на риск болезни Альцгеймера с поздним началом, неизвестен.

В своем новом исследовании доктор Герц, мисс Вонг и их коллеги сосредоточились на ранних эндосомах, органеллах, ответственных за сортировку белков, их переработку для повторного использования или транспортировку их через внутреннюю часть клетки на свалки клеточного мусора, называемые лизосомами. Предыдущие исследования показали, что ранние эндосомы увеличены у людей и животных с ApoE4, по сравнению с теми, которые несли два других варианта ApoE.

Используя генетически модифицированных мышей, которые моделируют болезнь Альцгеймера и продуцируют человеческие формы ApoE4 и бета-амилоид, исследователи показали, что положительные заряды на ApoE4 заставляли этот белок скапливаться внутри ранних эндосом, потому что заряд ApoE4 совпадает с зарядом окружающей среды внутри эндосом. Это слипание не позволяет органеллам продолжать свой путь через клетку, чтобы транспортировать, перерабатывать или помогать избавляться от других белков, включая бета-амилоид.

Однако, когда исследователи использовали генетический метод, чтобы отключить ген под названием NHE6 в клетках мозга они обнаружили, что отрицательные эффекты ApoE4 устранены, и белок беспрепятственно транспортируется через клетку. NHE6 производит белок, который действует как регулятор pH для эндосом, обменивая кислые протоны на ионы натрия. Когда исследователи отключили NHE6 гена, удаляя свой белок из клетки, ранние эндосомы быстро становились более кислыми, и это биохимическое изменение, казалось, предотвращало агрегацию бета-амилоида.

«Запрещение NHE6 дает тот же защитный эффект, что и ApoE2, эффект, который, как мы надеемся, в конечном итоге может быть воспроизведен с помощью фармацевтических препаратов », — сказала г-жа Вонг.

Команда планирует продолжить изучение этого механизма и способов подавления NHE6 в будущих исследованиях.