Исследование показывает, что лечение ломкой Х-хромосомы может вызвать резистентность, и предлагает способы решения этой проблемы

Марк Беар, профессор нейробиологии Пикауэра в Массачусетском технологическом институте, вспоминает «момент эврики» 20 лет назад, когда он понял, что тяжелое нарушение развития мозга – синдром ломкой Х-хромосомы – можно лечить с помощью лекарств, которые ингибируют нейротрансмиттера под названием mGluR5. Идея о том, что mGluR5 стимулирует чрезмерный белка в хрупких Х-нейронах, что нарушает их функции, была хорошо подтверждена экспериментами в его лаборатории и других лабораториях по всему миру с использованием нескольких животных моделей болезни.


«Были большие надежды на то, что это будет в лечении этой болезни», – сказал Беар, преподаватель Института обучения и памяти Пикауэра и кафедры мозговых и когнитивных наук. «Таким образом, было глубоким разочарованием, когда первые клинические испытания на людях с использованием отрицательных модуляторов mGluR5 не показали положительных результатов».

Это открытие заставило многих усомниться в теории или полезности животных моделей, признал Беар. Но теперь новое исследование на мышах предоставляет убедительные доказательства того, что это многообещающее лечение синдрома ломкой Х- не оправдало себя, потому что мозг вырабатывает сопротивление или «толерантность» к нему. Важно отметить, что исследование также указывает на несколько новых терапевтических возможностей, которые все еще могут переломить ситуацию с хрупкой X, наиболее распространенной наследственной формой аутизма.

Беар и его команда под руководством постдока Дэвида Стоппеля показали, что введение всего нескольких доз в раннем возрасте, когда мозг еще развивается, а затем отказ от дальнейших доз по мере взросления, может дать долгосрочные преимущества в когнитивных способностях. Это открытие предполагает, что время и продолжительность ингибирования mGluR5 более важны, чем считалось ранее.

«В развитии приобретенной терапевтической резистентности к лекарствам нет ничего нового», – сказал Беар, старший автор новой статьи. Границы психиатрии. «Тот факт, что это происходит, не означает, что вы теряете всякую надежду. Это означает, что вы должны осознавать это».

В дополнение к стратегии введения ингибиторов mGluR5 в молодом возрасте с последующим прекращением, исследование также подразумевает, что пациенты могли бы получить пользу, если бы дозирование было структурировано с перерывами, чтобы предотвратить накопление резистентности, сказал Беар. Более того, исследование также предполагает, что на фоне устойчивости к лечению хрупкие мыши X возобновили неизвестного белка, который приводит к появлению симптомов. Беар добавил, что идентификация и нацеливание на этот белок также может стать новым плодотворным направлением для разработки лекарств.

Эти новые результаты следуют за исследованием 2020 г. Научная трансляционная медицина (STM) лаборатории Bear и ученых из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, в котором они разработали соединение BRD0705, которое действует ниже по течению в молекулярном пути между mGluR5 и синтезом белка. BRD0705 не вызывал устойчивости к лечению у зрелых хрупких мышей X.

Тяжелый урок

Синдром ломкой Х- вызван мутацией, при которой повторы нуклеотидов CGG блокируют способность гена вырабатывать белок FMRP. В отсутствие FMRP нейроны демонстрируют чрезмерный белка, нарушенные связи цепей, называемые синапсами, и повышенную возбудимость, приводящую к таким симптомам, как когнитивная инвалидность. В начале 2000-х годов лаборатория Медведя поняла, что ингибирование рецептора mGluR5 в клетках мозга может предотвратить проблемы с синтезом белка и лечить многие симптомы хрупкой Х-хромосомы. После успешных испытаний на животных лечение было опробовано в клинических испытаниях.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments