Исследователи открывают новый фактор профилактики фенилкетонурии и предлагают новую стратегию лечения

Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили новый важный фактор в регуляции метаболизма фенилаланина и, следовательно, в предотвращении наследственного метаболического нарушения фенилкетонурии (ФКУ). Исследование также предлагает возможные пути для новых методов лечения, которые могут быть эффективными для некоторых пациентов с фенилкетонурией.


Исследование, опубликованное сегодня в Наука, демонстрирует, что длинная некодирующая РНК (днРНК) HULC непосредственно регулирует метаболический фенилаланингидроксилазу (ПАУ). Потеря днРНК привела к избытку фенилаланина, и в модельных системах проявились симптомы фенилкетонурии, тогда как применение синтетических имитаторов HULC восстановил активность ПАУ и снизил уровень фенилаланина.

«Растет понимание роли длинных некодирующих РНК в различных заболеваниях человека, но это первое открытие любой длинной некодирующей РНК, связанной с фенилкетонурией», – сказал соавтор исследования Люцин Янг, доктор философии, ассоциированный сотрудник. профессор молекулярной и клеточной онкологии. “Наше исследование не только показывает, что HULC играет очень важную роль в лечении фенилкетонурии, но мы можем применить это открытие для разработки новых методов лечения пациентов, которые отчаянно в них нуждаются ».

Длинные некодирующие РНК – это форма РНК, которая не кодирует белок, а вместо этого выполняет множество регуляторных ролей внутри клетки. Заинтересованные в идентификации днРНК с важными биологическими функциями, исследователи начали это исследование с профилирования днРНК, экспрессируемых в различных органах, как в раннем, так и в зрелом возрасте.

Они обнаружили HULC, и его мышиный эквивалент Пара, были высоко экспрессированы в печени взрослых. Предполагая, что эта днРНК может действовать как супрессор опухолей, исследователи удалили генетически. Пара в моделях мышей. Однако вместо развития рака печени Пара вместо этого у пациентов с нокаутом развились метаболические симптомы, соответствующие ФКУ.

Фенилкетонурия и ее более мягкий вариант гиперфенилаланинемия (HPA) являются наследственными метаболическими нарушениями, отмеченными неспособностью превращать аминокислоту фенилаланин в тирозин. Эти состояния встречаются примерно у 1 из 10 000 младенцев, большинство из которых имеют мутации в гене PAH. Отсутствие лечения ФКУ может привести к повреждению мозга, умственной отсталости, судорогам и поведенческим или психическим расстройствам. Однако единственные доступные методы лечения – это диета с ограничением белка и / или добавление BH.4 – кофактор ПАУ.

При дальнейшем исследовании исследователи подтвердили, что Пара нокауты имели чрезмерный уровень фенилаланина. Биохимические исследования показали, что оба Пара и HULC связываются непосредственно с ферментом ПАУ, повышая его способность превращать фенилаланин в тирозин.

«Давно известно, что фенилаланингидроксилаза регулируется аллостерическими факторами, но до сих пор мы не знали, что это за факторы. Это первая идентификация не-субстратного фактора, регулирующего ПАУ», – сказал соавтор исследования Чунру Лин. Доктор медицинских наук, доцент кафедры молекулярной и клеточной онкологии. «Синтетическая имитация HULC смогли частично восстановить ферментативную активность у 13 из 17 различных мутантов PAH in vitro, представляющие собой одни из наиболее частых мутаций, наблюдаемых при ФКУ ».

Миметики днРНК, использованные в исследовании, представляют собой синтетические нуклеотиды, разработанные, чтобы быть более стабильными и находящимися в печени для нацеливания на ПАУ. Для дальнейшего изучения этого подхода как возможной стратегии лечения исследователи создали мышиную модель ФКУ, несущую наиболее часто встречающуюся мутацию при ЛАГ. В HULC имитировать улучшенный метаболизм фенилаланина, о чем свидетельствует устойчивое снижение уровней фенилаланина.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments