Охота за наиболее уязвимыми генами туберкулеза

Разработка лекарств для борьбы с туберкулезом или туберкулезом может обескураживать бизнес. Обнаружен ген, необходимый для жизненного цикла бактерий, ученые спешат разработать лекарства, подавляющие цель, а затем – разочарование. Залпы соединений, брошенные в основную генную мишень, мало влияют на рост микробов. Бактерии продолжают жить. Ученые возвращаются к чертежной доске.


Теперь новое исследование в помогает объяснить, почему у целевых антибиотиков так много проблем с внедрением. Один из ответов заключается в том, что основные генные мишени различаются по степени уязвимости к антибиотикам. Исследователи обнаружили, что идеальная цель настолько уязвима для атаки, что не может выжить, даже если она немного подавлена. С другой стороны, неуязвимые могут выдерживать почти полное торможение, вырабатывая достаточную целевую активность, чтобы поддерживать жизнь клетки в условиях воздействия антибиотиков. Кроме того, авторы впервые количественно оценили уязвимость патогена, создав индекс, который ранжирует почти каждый важный ген в Микобактерии туберкулеза на величину подавления, необходимого для отключения гена и повреждения клетки.

«Неудачи в открытии целевых лекарств часто приписывают проблемам с этим соединением, таким как его неспособность проникнуть через бактериальную оболочку», – говорит Джереми Рок, руководитель лаборатории биологии патогенов-хозяев при Университете Рокфеллера. «Это обратная сторона медали. Если вы выберете очень неуязвимую генную мишень, вы просто не настроите себя на успех».

Необходим, но не уязвим

Новые противомикробные препараты обычно поступают в результате широких скрининговых тестов. Исследователи сбрасывают библиотеки соединений на бактерии в лаборатории и смотрят, какие из них предотвращают дальнейший рост. Это быстро, грязно и невероятно эффективно – каждый препарат, одобренный для лечения туберкулеза, был обнаружен таким образом.

Менее известный метод включает идентификацию основных генов, без которых бактерии не могут жить, а затем разработку соединений, которые ингибируют эти мишени. Этот метод, известный как открытие лекарств на основе мишеней, дал нам ряд мощных противоопухолевых и противовирусных препаратов. Но на сегодняшний день для антибиотиков это не сработало. Рок и его команда задались вопросом, почему бы и нет.

Принято считать, что соединения терялись в пути. Блокируется клеточной стенкой, выкачивается при входе или метаболизируется внутри. Возможно. Несомненно, это были проблемы, с которыми сталкивались подающие надежды на антибиотики. Но Рок подозревал, что разработчики лекарств также иногда выбирали неправильные цели. Потому что недостаточно идентифицировать важный ген, без которого бактерия не может жить. Хорошая цель также должна быть уязвимой.

Уязвимый ген деформируется под давлением – даже небольшое нарушение его экспрессии отключит ген и нанесет вред бактериям. Однако неуязвимые могут выдержать серьезные испытания и по-прежнему выполнять свою важную работу. Учитывая, что большинство лекарств подавляют только часть своих мишеней, неудавшиеся антибиотики могут найти свой след только для того, чтобы отразиться от неуязвимого гена.

«Если цель очень неуязвима и требует 99-процентного подавления, чтобы убить бактерии, тогда вам нужно будет нацелить ее с помощью небольшой молекулы, которая может делать что-то особенное, например подавлять 99 процентов этого генного продукта», – Рок говорит. «Это не невозможно, но, если у вас есть 600 основных генов на выбор, вы не хотите выбирать его в качестве цели».

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments