Инновационная модель мыши закачивает новую кровь для исследования детской болезни сердца


Тяжелая рестриктивная кардиомиопатия в детском возрасте – это состояние, при котором мышцы стенок сердца становятся жесткими, так что не может должным образом наполняться кровью. Известно, что мутация в белке BAG3 приводит к рестриктивной кардиомиопатии, мышечной слабости, затрудненному поступлению достаточного количества кислорода и повреждению нескольких периферических нервов, часто значительно сокращая продолжительность жизни пациента. До сих пор не существовало успешной модели болезни, что чрезвычайно затрудняло ее изучение.

Однако исследователи из Японии и Германии теперь создали модель мыши, которая имитирует человеческую патологию, что упрощает изучение болезни. Данные команды предполагают, что рестриктивная кардиомиопатия, вызванная мутацией BAG3, изменяет процесс расщепления и удаления поврежденных белков. Это заставляет накапливаться в клетках, нарушая работу сердечной мышцы.

Команда смогла экспрессировать человеческую версию мутантного белка BAG3 в кардиомиоцитах мыши, клетках, составляющих сердечную мышцу. «Наша модель мыши успешно имитировала человеческое заболевание, – говорит ведущий автор, доцент Кеничи Кимура. «У мышей наблюдались все более серьезные симптомы сердечной недостаточности и задержки роста, которые начинались вскоре после рождения, и они выжили только около пяти недель».

Команда изучила сердечную ткань мышей, экспрессирующих мутантный человеческий BAG3, и выявила изменения в системе контроля качества белков, которая гарантирует, что правильно свернуты, наряду с повышенным уровнем аутофагии, процесса, с помощью которого поврежденные удаляются и повторно используются. BAG3 участвует в расщеплении белков, поврежденных из-за механического воздействия. Мутация, вызывающая рестриктивную кардиомиопатию, включает изменение только одного основания в ДНК, что приводит к аминокислоте лейцина в мутантном белке BAG3, где должен быть пролин.


Команда показала, что это приводит к тому, что мутантный имеет пониженную растворимость и подвижность, что приводит к его накоплению в мышечных клетках. Это вызывает фиброз или рубцевание, в результате чего сердечная мышца становится жесткой и теряет способность полностью расслабляться, а это означает, что не может должным образом наполняться кровью. Более того, в предварительных исследованиях с использованием техники подавления и снижения экспрессии мутантного белка исследователи смогли смягчить симптомы болезни на мышиной модели.

Детская рестриктивная кардиомиопатия – редкое, но очень серьезное заболевание. Надеемся, что знания, полученные в этом исследовании, и создание мышиной модели болезни для поддержки дальнейших исследований, приведут к разработке более эффективных методов лечения детей с этим заболеванием.