Как новые методы лечения помогают понять мембраны бактерий

В настоящее время существует лишь несколько синтетических агентов, которые связываются с широко распространенными белками мембранного транспорта, АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABC), и блокируют их. Ученые из Университета Гете и Университета определили четыре из этих макроциклических пептидов как модели для нового поколения активных веществ. Они использовали методы, в которых задействованные ученые считаются мировыми лидерами.


Благодаря глубокому секвенированию, чрезвычайно быстрой и эффективной процедуре считывания, желаемые макроциклические пептиды могут быть отфильтрованы из «библиотеки» макроциклических пептидов, содержащей триллионы вариантов (1 с 12 нулями) — число, превышающее количество звезды в Млечном Пути. Тот факт, что такое огромное количество вообще существует, связан с новой процедурой: путем перепрограммирования генетического кода могут использоваться конкретно в качестве активных компонентов, которые иначе не используются в клетке. В частности, их круглая замкнутая структура отличает их от натуральных белков. «Поскольку эти терапевтические препараты являются циклическими, они менее быстро разрушаются в клетке», — объясняет Роберт Тампе, директор Института биохимии Университета Гете. «Кроме того, активные вещества в форме кольца имеют ограниченную пространственную структуру, поэтому они связываются с молекулой-мишенью без серьезных перегруппировок». Третья отличительная особенность делает макроциклические пептиды особенно привлекательными для ученых: когда производятся активные вещества, их инструкции по сборке предоставляются в виде «штрих-кода». Если определенные терапевтические препараты выбираются из триллиона синтетически произведенных, они, так сказать, несут с собой свои «именные бирки».

Так какую же роль синтетические терапевтические препараты играют в устойчивости бактерий к антибиотикам или устойчивости к множественным лекарствам в опухолевых клетках? Что происходит, когда они сталкиваются с транспортной молекулой, управляемой АТФ, которая отвечает за устойчивость, вынося химиотерапевтические агенты из клетки? В двух словах: лекарства блокируют транспортер, привязываясь к нему. Это может произойти в начале или в конце процесса транспортировки, когда транспортер находится в состоянии покоя. Однако, поскольку ученые могут замедлить процесс переноса, чтобы он выполнялся в замедленном режиме, они могут идентифицировать агенты, которые «входят» в середину процесса переноса и «удерживают» мембранный белок в соответствующем положении. Таким образом, исследователи получают представление о хореографии транспортного процесса, как если бы они отображались на кинопленке.

Эти идеи уже привели к «сдвигу парадигмы» в науке, как объясняет Тампе: «До сих пор мы предполагали, что гидролиз АТФ (примечание: процесс расщепления с высвобождением энергии) обеспечивает энергию для переноса через мембрану. Однако это только косвенно. Это событие связывания молекулы АТФ, которое выталкивает вещества из клетки. С другой стороны, энергия гидролиза используется для возврата переносчика ABC в его исходное состояние ». Исследовательские группы из Университета Гете и Токийского университета убеждены, что эти и другие исследования мембранных процессов укажут на разработку будущих лекарств.

Фундаментальные исследования клеточных мембран и мембранных белков уже имеют давнюю традицию во Франкфурте. Роберт Тампе выяснил основные механизмы транспортных белков, управляемых АТФ, и клеточного механизма адаптивного иммунного ответа и контроля качества, которые вместе с этой новой публикацией могут предоставить подходы к прикладным исследованиям лекарств. Тампе возглавлял Центр совместных исследований « и коммуникация через биологические мембраны» (SFB 807), срок действия которого истек в конце 2020 года. Тем временем концепция нового исследовательского центра по высокодинамичным процессам, связанным с белковыми сетями и механизмами в клеточных мембранах, является уже в разработке. В долгосрочной перспективе результаты исследований должны открыть новые возможности для лечения молекулярных заболеваний, инфекций и рака.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments