Митохондриальный фермент, блокирующий путь клеточной смерти, указывает на новую стратегию лечения рака

Митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназа (ДГОДГ) играет важную и ранее неизвестную роль в блокировании формы гибели клеток, называемой ферроптозом, согласно новому исследованию, опубликованному сегодня в Природа исследователями онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета. Доклинические данные свидетельствуют о том, что нацеливание на ДГОДГ может восстановить гибель клеток, вызванную ферроптозом, что указывает на новые терапевтические стратегии, которые можно использовать для индукции ферроптоза и подавления роста опухоли.


«Понимая ферроптоз и то, как защищаются от него, мы можем разработать терапевтические стратегии, чтобы блокировать эти защитные механизмы и запускать гибель клеток», — сказал старший автор Бойи Ган, доктор философии, доцент кафедры экспериментальной радиационной онкологии. «Мы обнаружили, что ДГОДГ играет ключевую роль в защите от ферроптоза, и показали, что можем использовать эту уязвимость с помощью клинически протестированных методов лечения».

Ферроптоз — это недавно идентифицированная форма контролируемой гибели клеток, вызванная токсическим накоплением перекиси липидов в клетке. Поскольку перекиси липидов образуются в результате нормальной метаболической активности, у клеток также есть механизмы защиты от ферроптоза. Глутатионпероксидаза 4 (GPX4) является одним из ключевых защитных механизмов, выявленных на сегодняшний день.

В этом исследовании исследователи использовали ингибиторы GPX4, чтобы заблокировать его активность и выявить новые защитные механизмы. Метаболические анализы указали на ДГОДГ, митохондриальный фермент, который обычно участвует в пути биосинтеза пиримидина.

В клетках с низкой экспрессией GPX4 потеря активности DHODH привела к накоплению перекиси липидов в митохондриях и активации ферроптоза. Напротив, клетки с высокой экспрессией GPX4 были способны продолжать блокировать активность ферроптоза в отсутствие DHODH. Полученные данные свидетельствуют о том, что DHODH и GPX4 работают как избыточные защитные механизмы в митохондриях, предотвращая ферроптоз.

Исследователи дополнительно прояснили роль ДГОДГ в регуляции ферроптоза, а затем исследовали терапевтический потенциал воздействия этого фермента на . Используя обширные доклинические модели, они оценили бреквинар ингибитора ДГОДГ, который был протестирован в нескольких клинических испытаниях по другим показаниям.

При раке с низким содержанием GPX4 бреквинар эффективно индуцировал ферроптоз и подавлял рост опухоли, но эффекты не наблюдались при раке с высоким содержанием GPX4. Однако комбинация бреквинара и сульфасалазина, одобренного FDA индуктора ферроптоза, привела к синергетическому эффекту для преодоления высокой экспрессии GPX4 и блокирования роста опухоли.

«Мы смогли использовать наше понимание нового механизма защиты от ферроптоза в новой терапевтической стратегии, которая представляется многообещающей в доклинических исследованиях», — сказал Ган. «Поскольку ферроптоз активен при всех типах рака, мы полагаем, что это может иметь широкие последствия, особенно при раке с низкой экспрессией GPX4».

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments