Удивительно, но некоторые бляшки Альцгеймера могут быть защитными, а не разрушительными


Одним из характерных признаков болезни Альцгеймера (БА) является накопление бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Большинство методов лечения, разработанных для лечения БА, нацелены на эти бляшки, но они в значительной степени потерпели неудачу в клинических испытаниях. Новое исследование ученых Солка меняет общепринятые взгляды на происхождение одного распространенного типа зубного налета, указывая на причину, по которой лечение было безуспешным.

Традиционная точка зрения гласит, что очищающие мозг иммунные клетки, называемые микроглией, подавляют рост бляшек, «поедая» их. Ученые Солка вместо этого показывают, что микроглия способствует образованию бляшек с плотным ядром и что это действие сметает тонкий бляшечный материал с нейронов, где он вызывает гибель клеток. Исследование, опубликованное в Иммунология природы 15 апреля года предполагает, что бляшки с плотным ядром играют защитную роль, поэтому методы их уничтожения могут принести больше вреда, чем пользы.

«Мы показываем, что бляшки с плотным ядром не образуются спонтанно. Мы считаем, что они созданы микроглией в качестве защитного механизма, поэтому их лучше оставить в покое», – говорит Грег Лемке, профессор лаборатории молекулярной нейробиологии Солка. «Существуют различные попытки заставить FDA одобрить антитела, основным клиническим эффектом которых является уменьшение образования бляшек с плотным ядром, но мы утверждаем, что разрушение бляшки может нанести больший ущерб».

Болезнь Альцгеймера – это неврологическое заболевание, которое приводит к потере памяти, ухудшению мышления и поведенческим изменениям, которые ухудшаются с возрастом. Заболевание, по-видимому, вызвано аномальными белками, которые агрегируют между клетками мозга с образованием бляшек, которые прерывают активность клеток.


Существует множество форм налета, но две наиболее распространенные – это «диффузный» и «плотный». Диффузные бляшки представляют собой слабо организованные аморфные облака. Бляшки с плотной сердцевиной имеют компактный центр, окруженный нимбом. Ученые обычно полагают, что оба типа бляшек образуются спонтанно из-за избыточного производства молекулы-предшественника, называемого белком-предшественником амилоида (АРР).

Но, согласно новому исследованию, на самом деле именно микроглия формирует бляшки с плотным ядром из диффузных бета-амилоидных фибрилл в рамках их клеточной очистки.

Это основано на открытии, сделанном в 2016 году лабораторией Лемке, которая определила, что, когда клетка мозга умирает, жировая переворачивается изнутри наружу клетки, сигнализируя: «Я мертв, съешь меня». Микроглия через поверхностные белки, называемые рецепторами ТАМ, затем поглощает или «съедает» мертвую клетку с помощью промежуточной молекулы, называемой Gas6. Без рецепторов ТАМ и Gas6 микроглия не может соединяться с мертвыми клетками и потреблять их.

Текущая работа команды показывает, что не только мертвые клетки демонстрируют сигнал «съешь меня» и Gas6: как и амилоидные бляшки, распространенные при болезни Альцгеймера. Используя модели на животных, исследователи впервые смогли экспериментально продемонстрировать, что микроглия с рецепторами ТАМ поедает амилоидные бляшки через сигнал «есть-меня» и Gas6. У мышей, у которых отсутствуют рецепторы ТАМ, микроглия не могла выполнять эту функцию.

Копнув глубже, они проследили бляшки с плотной сердцевиной, используя живую визуализацию. К их большому удивлению, команда обнаружила, что после того, как микроглиальная клетка съела диффузную бляшку, она переносит поглощенный бета-амилоид в сильно кислый отсек и превращает его в сильно уплотненный агрегат, который затем переносится в бляшку с плотным ядром. Исследователи предполагают, что это полезный механизм, организующий диффузию в бляшки с плотным ядром и очищающий межклеточную среду от мусора.