На пути к надежному пероральному лечению серповидноклеточной болезни

Для миллионов людей во всем мире, страдающих серповидно-клеточной анемией, есть лишь несколько вариантов лечения, которые включают рискованную трансплантацию костного мозга, генную терапию или другие методы лечения, направленные на устранение подмножества симптомов. Сегодня исследователи расскажут об открытии небольшой молекулы, способной устранить первопричину серповидно-клеточной анемии за счет повышения уровня гемоглобина плода, здоровой формы, которую взрослые обычно не вырабатывают. Препарат можно приготовить в виде удобной таблетки для ежедневного приема.


Исследователи представят свои результаты сегодня на весеннем собрании Американского химического общества (ACS). ACS Spring 2021 пройдет онлайн с 5 по 30 апреля.

«Используя наш запатентованный зонд малых молекул и библиотеки направляющих РНК CRISPR, мы проверили релевантную для заболевания клеточную модель, которая позволила нам точно определить цель лечения», — говорит Иван В. Ефремов, доктор философии, старший директор, руководитель отдела медицинской химии Fulcrum Therapeutics, которая представляет работу.

Серповидно-клеточная анемия возникает, когда ген, отвечающий за команду клеток производить два из четырех белков гемоглобина, содержит ошибку. Мутация заставляет гемоглобин принимать жесткую серповидную форму, что приводит к снижению транспорта кислорода по всему телу. неправильной формы застревают в кровеносных сосудах, вызывая болезненные эпизоды, известные как вазоокклюзионные кризы. Клетки также умирают намного раньше, чем нормальные эритроциты, что приводит к анемии. Помимо этих симптомов, пациенты подвержены высокому риску развития инсульта, сердечных заболеваний, почечной недостаточности и других опасных для жизни состояний.

Интересно, что пациенты с серповидно-клеточными клетками не начинают жизнь с нарушенным функционированием гемоглобина. Находясь в утробе матери, люди вырабатывают «эмбриональный» гемоглобин, который нормально переносит . Однако через три или четыре месяца после рождения клетки перестают экспрессировать гемоглобин плода и переходят на взрослую версию. Гемоглобин взрослых, экспрессируемый пациентами с серповидноклетками, является дефектным, но они все еще несут в своем костном мозге , способные производить гемоглобин плода.

Пациенты с так называемым наследственным постоянством гемоглобина плода автоматически используют этот ресурс. «У них есть серповидно-клеточная мутация, но дополнительные мутации приводят к продолжению экспрессии гемоглобина плода во взрослом возрасте», — говорит Кристофер Моксхэм, доктор философии, главный научный сотрудник Fulcrum Therapeutics. По его словам, при уровне гемоглобина плода около 25-30% функция красных кровяных телец восстанавливается в достаточном количестве, так что у этих пациентов могут быть бессимптомные симптомы.

Команда разработала под названием FTX-6058, которое имитирует эффект, наблюдаемый у пациентов с наследственной персистентностью фетального гемоглобина, что продемонстрировано в системах анализа человеческих клеток и на моделях мышей. Препарат прикрепляется к белку внутри стволовых клеток костного мозга, которому суждено стать зрелыми эритроцитами, и восстанавливает их экспрессию эмбрионального гемоглобина. «Что действительно важно, так это то, что FTX-6058 активирует фетальный гемоглобин во всех красных кровяных тельцах, панкеллярное распределение, — говорит Ефремов. «Если некоторые красные кровяные тельца не выражают этого, они все равно могут вызывать серп и вызывать симптомы болезни». В прошлом году компания Fulcrum начала фазу 1 испытания безопасности на здоровых взрослых добровольцах после того, как доклинические показали повышение уровня гемоглобина плода примерно до 25-30%.

«Что отличает FTX-6058, так это то, что мы нацелены на первопричину серповидно-клеточной анемии», — говорит Моксхэм. «Другие препараты, одобренные в этой области, особенно с 2019 года, лечат симптомы болезни, будь то анемия или вазоокклюзионные кризы». Доклинические эксперименты по сравнению FTX-6058 с другим усилителем фетального гемоглобина, гидроксимочевиной, одобренным в 1990-х годах, показали, что новый кандидат в лекарство превосходит текущее лечение и, по словам Моксхэма, предлагает потенциал для трансформирующей терапии.

В настоящее время команда разрабатывает клинические испытания фазы 2 для людей, живущих с серповидно-клеточной анемией, которые они планируют начать к концу 2021 года. Они также находятся в процессе дальнейшей характеристики терапевтической молекулы с использованием геномных технологий и дополнительных систем клеточного анализа для заполните подробные сведения о том, как именно это работает. Помимо серповидно-клеточной анемии, Fulcrum также рассматривает клиническую стратегию по изучению использования FTX-6058 у людей, живущих с β-талассемией, заболеванием крови, при котором снижается выработка гемоглобина.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments