Болезнь Паркинсона, рак и диабет 2 типа являются ключевыми факторами, вызывающими заболевание

Когда клетки подвергаются стрессу, срабатывают тревоги, вызывая волну активности, которая защищает наиболее важных игроков клетки. Во время спешки под названием Паркин спешит защитить митохондрии, электростанции, которые вырабатывают энергию для клетки. Теперь исследователи Солка обнаружили прямую связь между главным датчиком клеточного стресса и самим паркином. Тот же путь связан с диабетом 2 типа и раком, что может открыть новые возможности для лечения всех трех заболеваний.


«Наши результаты представляют собой самый ранний шаг в ответе на тревогу Паркина, который когда-либо был обнаружен с большого расстояния. Все другие известные биохимические события происходят в течение одного часа; теперь мы обнаружили то, что происходит в течение пяти минут», — говорит профессор Рубен Шоу, директор из онкологического центра Солка, назначенного NCI, и старшего автора новой работы, подробно описанной в Достижения науки 7 апреля года. «Расшифровка этого важного шага в том, как клетки избавляются от дефектных митохондрий, имеет значение для ряда заболеваний».

Работа Паркина состоит в том, чтобы очистить митохондрии, поврежденные клеточным стрессом, чтобы новые могли занять их место, — процесс, называемый митофагией. Однако при семейной Паркинсона происходит мутация паркина, из-за чего белок не может очищать поврежденные митохондрии. Хотя ученым в течение некоторого времени было известно, что Паркин каким-то образом ощущает митохондриальный стресс и инициирует процесс митофагии, никто не понимал, как именно Паркин впервые почувствовал проблемы с митохондриями — Паркин каким-то образом знал, что он мигрирует в митохондрии после повреждения митохондрий, но это было никаких известных сигналов для Паркина до тех пор, пока он не прибыл туда.

Лаборатория Шоу, которая хорошо известна своей работой в области обмена веществ и рака, потратила годы на интенсивные исследования того, как клетка регулирует более общий процесс очистки и переработки клеток, называемый аутофагией. Около десяти лет назад они обнаружили, что фермент под названием AMPK, который очень чувствителен к клеточному стрессу многих видов, включая повреждение митохондрий, контролирует аутофагию, активируя фермент под названием ULK1.

После этого открытия Шоу и аспирант Порция Ломбардо начали поиск белков, связанных с аутофагией, непосредственно активируемых ULK1. Они проверили около 50 различных белков, ожидая, что подойдут около 10 процентов. Они были шокированы, когда Паркин возглавил список. Биохимические пути обычно очень запутаны, в них участвует до 50 участников, каждый из которых активирует следующий. Обнаружение того, что такой важный процесс, как митофагия, инициируется только тремя участниками — сначала AMPK, затем ULK1, затем Parkin, было настолько удивительным, что Шоу с трудом мог в это поверить.

Чтобы подтвердить правильность результатов, команда использовала масс-спектрометрию, чтобы точно определить, где ULK1 присоединяет фосфатную группу к Паркину. Они обнаружили, что он приземлился в новом регионе, который другие исследователи недавно обнаружили критическим для активации паркина, но не знали почему. Затем научный сотрудник лаборатории Шоу, Чиен-Мин Хунг, провел точные биохимические исследования, чтобы доказать каждый аспект временной шкалы и очертить, какие белки, что и где делают. Исследование Шоу теперь начинает объяснять этот ключевой первый шаг в активации Паркина, который, по предположению Шоу, может служить «предупреждающим» сигналом от AMPK вниз по цепочке команд через ULK1 к Паркину, чтобы проверить митохондрии после первой волны поступающих повреждение, и, если необходимо, вызвать разрушение тех митохондрий, которые слишком серьезно повреждены, чтобы восстановить функцию.

Полученные данные имеют самые разные последствия. AMPK, центральный клеточного метаболизма, сам активируется белком-супрессором , называемым LKB1, который участвует в ряде видов рака, как было установлено Шоу в предыдущей работе, и активируется лекарством от диабета 2 типа под названием метформин. Между тем, многочисленные исследования показывают, что пациенты с диабетом, принимающие метформин, имеют более низкий как рака, так и сопутствующих заболеваний старения. Действительно, метформин в настоящее время рассматривается в качестве одного из первых терапевтических средств против старения в клинических испытаниях.

«Главный вывод для меня заключается в том, что метаболизм и изменения в здоровье ваших митохондрий имеют решающее значение при раке, они критичны при диабете и они критичны при нейродегенеративных заболеваниях», — говорит Шоу, заведующий кафедрой Уильяма Р. Броуди. . «Наше открытие говорит о том, что от диабета, которое активирует AMPK, который, как мы ранее показали, может подавлять рак, также может помочь восстановить функцию у пациентов с нейродегенеративным заболеванием. Это потому, что общие механизмы, лежащие в основе здоровья клеток в нашем организме, гораздо более интегрированы. чем кто-либо мог себе представить ».

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments