Тринадцать новых генов болезни Альцгеймера идентифицированы в исследовании генома человека

В первом исследовании с использованием полногеномного секвенирования (WGS) для обнаружения редких геномных вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), исследователи идентифицировали 13 таких вариантов (или мутаций). В другом новом открытии это исследование устанавливает новые генетические связи между БА и функцией синапсов, которые представляют собой соединения, передающие информацию между нейронами, и нейропластичностью или способностью нейронов реорганизовывать нейронную сеть мозга. Эти открытия могут помочь в разработке новых методов лечения этого разрушительного неврологического состояния. Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Гарвардской школы общественного здравоохранения TH Chan и Медицинского центра Бет Исраэль дьяконисса сообщают об этих результатах в Болезнь Альцгеймера и слабоумие: Журнал Ассоциации Альцгеймера.


За последние четыре десятилетия MGH провела исследование генетического происхождения БА под руководством Рудольфа Танци, доктора философии, заместителя председателя неврологии и директора отделения генетики и исследований старения. Примечательно, что Танзи и его коллеги совместно открыли гены, которые вызывают раннее начало (до 60 лет) семейной AD (то есть форму, которая передается в семьях), включая предшественник амилоидного белка (A4) (APP) и гены пресенилина ( PSEN1 и PSEN2). Мутации в этих генах приводят к накоплению амилоидных бляшек в головном мозге, что является признаком БА.

Следующие 30 вариантов гена AD, которые были обнаружены, в первую очередь связаны с хроническим воспалением в головном мозге (или нейровоспалением), что также увеличивает этого когнитивного заболевания. Однако потеря синапсов — это неврологическое изменение, которое наиболее тесно коррелирует с тяжестью деменции при болезни Альцгеймера, однако до сих пор не было выявлено четких генетических связей между болезнью и этими жизненно важными связями. «Всегда было удивительно, что всего генома не выявил гены Альцгеймера, которые напрямую связаны с синапсами и нейропластичностью», — говорит Танци.

До этой статьи основным инструментом для идентификации генов БА было исследование полногеномных ассоциаций (GWAS). В GWAS геномы многих людей сканируются в поисках общих вариантов генов, которые чаще встречаются у людей с данным заболеванием, таким как AD. Но на сегодняшний день на общие варианты генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, приходится менее половины наследуемости БА. Стандартный GWAS пропускает редкие варианты генов (встречающиеся менее чем у 1% населения) — проблема, решаемая WGS, который сканирует каждый бит в геноме.

«Эта статья подводит нас к следующему этапу открытия болезнетворных генов, позволяя нам взглянуть на всю последовательность генома человека и оценить редкие варианты генома, что мы не могли сделать раньше», — говорит Дмитрий Прокопенко, доктор философии, McCance Center for Brain Health MGH, ведущий автор исследования.

Выявление менее распространенных генных мутаций, повышающих риск БА, , потому что они могут содержать важную информацию о биологии заболевания, говорит Танзи. «Редкие варианты генов — это темная материя человеческого генома», — говорит он, и их очень много: из трех миллиардов пар нуклеотидных оснований, которые образуют полный набор ДНК, у каждого человека есть от 50 до 60 миллионов вариантов гена — — и 77% редки.

В своем стремлении найти редкие варианты гена AD, Танзи, Прокопенко и их коллеги провели WGS-анализ геномов 2247 человек из 605 семей, которые включают нескольких членов, которым был поставлен диагноз AD. Они также проанализировали наборы данных WGS о 1669 несвязанных лицах. В ходе исследования было выявлено 13 ранее неизвестных редких вариантов генов, связанных с БА. Поразительно, что эти варианты генов были связаны с функционированием синапсов, развитием нейронов и нейропластичностью.

«С помощью этого исследования мы полагаем, что создали новый шаблон для выхода за рамки стандартного GWAS и ассоциации заболевания с общими вариантами генома, в котором вы упускаете большую часть генетического ландшафта болезни», — говорит Танци, который видит потенциал для их методов. использоваться для изучения генетики многих других заболеваний. Более того, он планирует использовать «Болезнь Альцгеймера в тарелке» — трехмерные модели клеточных культур и органоиды мозга, которые он и его коллеги разработали за последнее десятилетие, — чтобы изучить, что происходит, когда редкие мутации, идентифицированные в этой статье, вставляются в . . «Это может помочь нам в открытии новых лекарств», — говорит Танзи.

Это исследование было поддержано Фондом лечения болезни Альцгеймера и грантами Национального института здоровья.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments