Как клетки мозга восстанавливают свою ДНК, выявляют «горячие точки» старения и болезней

Нейронам не хватает способности реплицировать свою ДНК, поэтому они постоянно работают над восстановлением повреждений своего генома. Новое исследование, проведенное учеными Солка, показало, что это восстановление не является случайным, а вместо этого сосредоточено на защите определенных генетических «горячих точек», которые, по-видимому, играют решающую роль в идентичности и функционировании нейронов.


Результаты, опубликованные в номере журнала от 2 апреля г. Наука, дают новое понимание генетических структур, участвующих в старении и нейродегенерации, и могут указывать на разработку потенциальных новых методов лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и других возрастных деменций.

«Это исследование впервые показывает, что существуют участки генома, которым нейроны уделяют приоритетное внимание, когда дело доходит до восстановления», – говорит профессор и президент Salk Расти Гейдж, соавтор статьи. «Мы взволнованы тем, что эти открытия могут изменить наш взгляд на многие возрастные заболевания нервной системы и потенциально исследовать восстановление ДНК в качестве терапевтического подхода».

В отличие от других клеток, нейроны обычно не заменяются со временем, что делает их одними из самых долгоживущих клеток в организме человека. Их долголетие делает еще более важным то, что они восстанавливают повреждения в своей ДНК по мере старения, чтобы поддерживать свою функцию на протяжении десятилетий человеческой жизни. По мере взросления способность нейронов к генетическому восстановлению снижается, что может объяснить, почему у людей развиваются связанные с возрастом нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Чтобы изучить, как нейроны поддерживают здоровье генома, авторы исследования разработали новую технику, которую они назвали Repair-seq. Команда произвела нейроны из стволовых клеток и скармливала им синтетические нуклеозиды – молекулы, которые служат строительными блоками для ДНК. Эти искусственные нуклеозиды можно было найти с помощью секвенирования ДНК и визуализации, показав, где нейроны использовали их для восстановления ДНК, поврежденной нормальными клеточными процессами. Хотя ученые ожидали некоторой расстановки приоритетов, они были удивлены тем, насколько сосредоточены нейроны на защите определенных участков генома.

«То, что мы увидели, было невероятно резкими, четко очерченными областями восстановления; очень сфокусированными областями, которые были значительно выше фоновых уровней», – говорит один из первых авторов и соавтор-корреспондент Дилан Рид, бывший научный сотрудник Солка, а теперь сотрудник Vertex. Фармацевтика. «Белки, которые находятся в этих« горячих точках », причастны к нейродегенеративным заболеваниям, и эти участки также связаны со старением».

Авторы обнаружили около 65 000 горячих точек, которые покрывают около 2 процентов нейронального генома. Затем они использовали подходы протеомики, чтобы определить, какие были обнаружены в этих горячих точках, включая многие белки, связанные со сплайсингом. (Они участвуют в конечном производстве других белков.) Многие из этих сайтов оказались довольно стабильными, когда клетки обрабатывали агентами, повреждающими ДНК, и было обнаружено, что наиболее стабильные горячие точки репарации ДНК тесно связаны с сайтами, где прикрепляются химические метки («метилирование»), которые лучше всего подходят для прогнозирования возраста нейронов.

Предыдущие исследования были сосредоточены на выявлении участков ДНК, которые страдают генетическим повреждением, но это первый раз, когда исследователи искали места, где геном подвергается серьезному восстановлению.

«Мы изменили парадигму с поиска повреждений на поиски ремонта, и именно поэтому мы смогли найти эти горячие точки», – говорит Рид. «Это действительно новая биология, которая может в конечном итоге изменить то, как мы понимаем нейроны нервной системы, и чем больше мы это понимаем, тем больше мы можем искать для разработки методов лечения возрастных заболеваний».

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments