Исследование показывает, как длительная инфекция и воспаление ухудшают иммунный ответ с возрастом

Люди рождаются с десятками тысяч гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые в совокупности обеспечивают непрерывное производство крови и иммунных клеток, защищающих нас от инфекций. HSC могут либо дублироваться, чтобы производить больше потомства стволовых клеток, либо дифференцироваться для производства различных клонов иммунных клеток, что является чрезвычайно важным решением, которое гарантирует, что достигает точного баланса между наличием достаточного количества иммунных клеток для борьбы с захватчиками, при этом сохраняя достаточное количество HSC для поддержания производства крови в будущем. . С возрастом в HSC накапливаются мутации, которые приводят к появлению генетически различных субпопуляций. Это распространенное явление, известное как клональный гематопоэз (КГ), как известно, начинается в начале пятидесятых годов и часто связано с мутациями потери функции в гене DNMT3A. CH ассоциируется со значительно более высоким риском рака крови, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и смертности от всех причин.


Исследование, проведенное доктором Кэтрин Кинг, доцентом Медицинского колледжа Бейлора и Техасской детской больницы, впервые показывает, что хроническая инфекция и хроническое воспаление приводят к развитию хронического гепатита, опосредованного потерей функции Dnmt3a. Кроме того, исследование предлагает ключевую информацию о механизме, с помощью которого хроническое воспаление приводит к CH, и демонстрирует критическую роль DNMT3a в регуляции нормальных ответов HSC на инфекции. Исследование опубликовано в журнале. Стволовая клетка.

«Ранее мы показали, что хроническая инфекция значительно ухудшает способность HSC дикого типа оставаться в состоянии покоящихся стволовых клеток. Длительное (продолжающееся несколько месяцев) воздействие системной бактериальной инфекции способствовало обширной дифференцировке HSC. При этом производилось достаточное количество иммунных клеток. для борьбы с инфекцией он также снизил количество HSC в костном мозге на 90% », – сказал Кинг. «Напротив, HSC у мышей, лишенных гена Dnmt3a, не сильно дифференцировались. Фактически, они подверглись самообновлению, чтобы произвести больше HSC. Мы предприняли текущее исследование, чтобы проверить наше предсказание, что дефектная дифференцировка и повышенная дупликация HSCs Dnmt3a позволяют им обгонять и превзойти нормальные HSC при борьбе с хроническими инфекциями или при длительных воспалительных заболеваниях ».

Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи использовали комбинацию экспериментальных и математических экспериментов по моделированию, чтобы проверить, как HSC от мышей с мутантом Dnmt3a реагируют на длительную инфекцию и хроническое воспаление. Для экспериментальной проверки они создали мозаичных мышей, которые были созданы путем трансплантации смеси цельного костного мозга от мышей с мутантом Dnmt3a и нормальных мышей облученным мышам, что позволило им отслеживать, как каждая субпопуляция HSC сокращается или растет относительно друг друга с течением времени. при заражении в течение нескольких месяцев бактериями Mycobacterium avium.

Используя эту модель, которая имитирует хроническую инфекцию у людей, они обнаружили, что длительная инфекция вызывает специфическое расширение Dnmt3a-потерей функции HSC вместе с сопутствующим снижением их способности дифференцироваться в иммунные клетки, что противоречит поведению нормальных HSC. к хронической инфекции. Более того, по сравнению с нормальными HSC, HSC Dnmt3a были более устойчивы к истощению и были менее чувствительны к индуцированному стрессом апоптозу («гибели клеток») при хронической инфекции. В совокупности это указывает на то, как небольшая популяция HSC Dnmt3a может в конечном итоге обогнать основную популяцию нормальных HSC при наличии хронической инфекции.

Ряд вирусных или бактериальных инфекций и состояний хронического воспалительного стресса, включая туберкулез, гепатит, герпетические инфекции и воспалительные заболевания кишечника, вызывают высвобождение гамма-интерферона (IFN?) Иммунной системой, которая, в свою очередь, запускает каскад защитных иммунных ответов. . Команда обнаружила, что по сравнению с HSC дикого типа, HSC с потерей функции Dnmt3a демонстрируют совершенно противоположный набор клеточных ответов и глобальные изменения в паттернах экспрессии генов в ответ на IFN?, Которые имеют тенденцию к сохранению или даже увеличению количества стволовых клеток. за счет организации эффективных ответных мер против неминуемых захватчиков или стресса.

«Мы воодушевлены результатами этого исследования, которое открывает несколько областей для будущих исследований. Мы впервые показали, как хроническое воспаление, вызванное длительными инфекциями или аутоиммунными состояниями, такими как ревматоидный артрит, язвенный колит или болезнь Крона, ослабляет “Он проливает свет на критически важную роль DNMT3a в модулировании иммунных ответов во время хронической инфекции или стресса, а также объясняет, как старение и воспаление связаны с раком крови”, – заключил Кинг.

Другими авторами, участвовавшими в исследовании, являются Дэниел Хормэчеа-Агулла, Кэти Мататалл, Дай Ле, Грант Челлен и Марек Киммел. Они связаны с одним или несколькими учреждениями: Медицинским колледжем Бейлора, Университетом Райса, Силезским технологическим университетом и Медицинской школой Вашингтонского университета. Эта работа была поддержана грантами Национального института здоровья, Онкологического центра Дэна Л. Дункана и Польского национального научного центра.

0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments